В 2019 году ( а это уже 6 лет назад) я сидела на мини конференции иммуно-онко, у нас тут в париже, в военном госпитале, и слушала францзуского ученого в домене иммунно-онко, Жерома Галона.
Он рассказывал очень интересно, про то, как важны иммунные клетки и их количество внутри самой опухоли, и насколько различаются прогнозы у пациентов ( и мышей), у которых в опухоли много иммунных клеток и у которых их мало. (сразу акцентирую для простых людей: В ОПУХОЛИ, НЕ В КРОВИ). Помимо того, что это было очень интересно и интуитивно очень понятно и логично ( и как это мы раньше до этого не додумались?! *сарказм), я еще и транслировала ту конференцию в сториз инстаграма и они до сих пор сохранены в хайлайтсах, было очень классно их перечитать.
В тот момент честно, мы все не понимали, кого слушаем. Ну как то не прошли параллели и не прочувствовался масштаб личности. Сегодня исправлю этот момент.
В далеком 2006, Жером Галон публикует свою первую важную работу, что облетела весь мир. На примере колоректального рака он показал, что иммунная составляющая опухоли, а именно тип иммунных клеток, их плотность и расположение внутри образцов опухоли, имеет более достоверный прогноз, чем гистологическое стадирование, коим весь мир пользуется.
Далее их группа публикует статью, что описывает тот самый "иммунный показатель" опухоли, на основе IMMUNO-SCORE, каким он должен быть. Характеристика/классификация опухоли на основе иммунной контекстуры, термин, что включает в себя иммунные клетки в пространстве опухоли, их тип, количество и тд.
Эти две работы вводят понятие "холодной" и "горячей" опухоли, что были подытожены опять же на примере колоректального рака в этой работе. Было определено 3 типа колоректального рака, как горячий, промежуточный и холодный в зависимости от количества Т лимофицитов в самой опухоли: много средне или мало.
А сам Immunoscore был валидирован международными организациями для колоректального рака в 2018, вот тут:
связь иммуноскор с временем до рецидива не зависела от возраста, пола, стадии T, стадии N, микросателлитной нестабильности и существующих прогностических факторов
Не это ли важнейшие качества метода стадирования для прогноза?
В сам IMMUNOSCORE входит не так много "параметров": всего лишь лимфоциты CD3 и CD8 в центре опухоли и по ее краю.
В итоге получаем
- Горячие опухоли - Где много Т лимофицитов CD3/CD8, то есть Т лимфоцитов-киллеров, и они распределены по всей опухоли.
- Исключенные опухоли (excluded) - T-лимфоциты убийцы находятся по краям, но не проникают внутрь опухоли.
- Иммуносупрессированные опухоли (immunosuppressed) - слабая иммунная инфильтрация Т лимфоцитами. И присутствует иммуносупрессивная среда, другие клетки, которые мешают Т лимфоцитам пробраться внутрь.
- Холодные опухоли - без иммунной инфильтрации, мало мутаций, быстро множатся клетки.
Все это коррелировало с риском рецидива куда лучше, чем все другие параметры. Горячие опухоли (мы все еще в колоректальном раке) имеют значимо лУчший прогноз, чем холодные.
Вообще в принципе при колоректальном раке была показана важность Т лимфоцитов помощников 1 типа, кто усиленно производят множество цитокинов, включая интерферон гамма, и Т киллеров, кто всем этим пользуется и благодаря своим гранзимам, уничтожает раковые клетки. Интеферон гамма усиливает презентацию антигена, то есть усиливается знакомоство раковых клеток с Т лимфоцитами убийцами, и они делают свое дело. Именно поэтому "получилось" с прогнозом.
Но я бы хотела сакцентировать внимание на том, что иммунная составляющая переплюнула мутационную в данном случае. МОжно поспорить и быть правым, что это мутационно-регуляторный ландшафт раковых клеток не пускает иммунные клетки внутрь. И это так. Но наша цель на этапе "опухоль уже есть"– избавление от нее на как можно дОльший срок. И в этом случае наши терапевтические воздействия должны быть направлены в нужную сторону и с иммунной системой считаться придется.
Как пишет Доктор Галон, такие иммунные сигнатуры, Th1 и СD8 киллеры, были обнаружены и при других опухолях: гепатокарциноме, инвазивном раке мочевого пузыря, раке груди и др.
К сожалению, иногда иммунная система впадает в ступор от того, что начинают действовать тормозящие механизмы. Самый простой пример- много интереферона гамма вгонит в депрессию Т лимфоциты и работать они перестанут.
В общем и целом выделяют 2 вида супрессии: внутренне-опухолевый и локальный адаптивный.
- В первом случае дело в мутациях в самой опухоли и как следствие в изменениях в работе сигнальных путей в раковой клетке. Компьютерная программа начинает сбоить и делает так, что не пускает иммунные клетки на пушечный выстрел, блокируя молекулы сигнальные, снижая выработку сигналов бедствия и прочие экзерсисы. В результате опухоль холодная или измененная (исключенная, иммуносупрессированная).
- Во втором случае процесс запускается самими Т-лимфоцитами, которые уже попали в опухоль. Они выделяют тот самый интерферон гамма, который может инициировать появление на иммунных клетках всяких блокирующих молекул, типа знаменитых "чекпоинтов" PDL1, или разные иммуносупрессивные факторы, как IDO1 (ох это целая система триптофановая, как нибудь напишу, она, миелоидные супрессивные клетки, это все мое любимое " с института"). Это может создавать как горячие так и иммуносупрессированные опухоли, в зависимости от силы процесса. А проще говоря- концентрации интерферона гамма.
Состав микроокружения опухоли ну очень разный, он разный не только между разными типами рака, но и между пациентами с одним типом рака, и даже между разными участками одной опухоли у одного пациента. Также он меняется с течением времени и разными фазами лечения. А потому естественно по мере развития знания, подход не будет ограничиваться только Т лимфоцитами и их определением. Безусловно уже сейчас у нас уже куда более широкая палитра. Но цель- это научиться собирать пациентов в группы по иммунному признаку и определять соответствующее лечение. Тут суть в том, что люди не будут получать то, что им заранее мы знаем, не поможет, а значит, не будут страдать от ненужных побочных эффектов, которые при той же иммунной терапии порой очень серьезные.
Также, благодаря определению иммунной составляющей, мы сможем (можем) превращать холодные опухоли в горячие, что улучшит прогнозы для конкретных больных.
Там еще очень много всего интересного, что мы обсудим в следующих статьях. Особенно интересует как опухолевые клетки делают опузоли холодными, избегая всяческие попытки иммунной системы проникнуть внутрь. Обсудим.