Ученые, возможно, нашли способ, помогающий организму восстановить собственные кости. Важную роль в методе играет рецептор GPR133. Такая терапия может в перспективе изменить подход к лечению остеопороза.
Остеопороз — актуальная проблема, создающая дополнительное бремя для семей и системы здравоохранения. Большинство актуальных препаратов замедляют разрушения или кратковременно стимулируют образование костной ткани, а у некоторых препаратов есть серьезные побочные действия.
Международная группа исследователей под руководством профессора Инес Либшер (Ines Liebscher) из Лейпцигского университета (Leipzig University), возможно, нашла новый способ, помогающий организму восстановить собственные кости. Результаты исследования опубликованы в Signal Transduction and Targeted Therapy.
Как определили ученые, рецептор GPR133 выступает как «переключатель», запускающий работу клеток, отвечающих за формирование костной ткани. Этот рецептор связан с G-белком (GPCR) — мембранным белком, который передает внешние сигналы внутрь клетки. Когда ученые активировали этот GPCR, остеобласты созревали и формировали более прочную кость.
Компьютерный скрининг ранее помог определить вещество AP503. Используя его как стимулятор GPR133, авторы исследования смогли значительно повысить прочность костей как у здоровых, так и у остеопоротических мышей.
Ученые вывели мышей без гена GPR133 с более слабыми и тонкими костями. Когда исследователи запустили рецептор с AP503 у обычных мышей, объем и прочность костей выросли, а структура костей выглядела более здоровой. Однако рецептор не срабатывал у мышей без GPR133. Вероятно, это свидетельствует, что AP503 действует через GPR133.
Команда также протестировала модель менопаузы, во время которой потеря эстрогена приводит к потере костной массы. AP503 вернул ключевые показатели к норме, включая количество остеобластов, а признаки разрушения костей ослабли.
Рецептор GPR133, судя по всему, реагирует как на силовое воздействие, так и на молекулу-партнера в соседних клетках. Внутри клетки сигнал усиливает циклический AMP (cAMP) — небольшого мессенджера, запускающего работу ферментов. Это приводит к изменениям, которые способствуют формированию кости.
Одно из изменений касается бета-катенина — белка, который помогает запустить гены, отвечающие за костное строительство. Канонический Wnt‑путь задействует бета‑катенин для запуска работы остеобластов. Большое число исследований показало, что этот путь важен для здоровья костей.
В итоге все складывается в простую схему. Силовое воздействие и сигналы между клетками запускают GPR133. Рецептор повышает уровень cAMP и стабилизирует бета-катенин. Это стимулирует развитие клеток‑предшественников в зрелые клетки, формирующие кость.
Перед командой остались препятствия, которые необходимо устранить. Ученые проводили доклиническое исследование на мышах, а их кости отличаются от человеческих по строению и темпу ремоделирования. Также перед клиническими испытаниями необходимо оценить безопасность препарата, дозировки и нецелевые эффекты.
На данный момент неизвестно, может ли активация рецептора поддерживать образование костей в течение нескольких месяцев без нежелательного отложения кальция в других местах. Кроме того, GPCR-рецепторы распространены в организме. Задача исследователей — добиться точной селективности GPR133, чтобы не затронуть другие рецепторы, использующие cAMP.
Также команде важно понять, кто сможет получить пользу от такого лечения. У людей встречаются разные версии гена GPR133, и как показывали исследования, эти версии связаны с плотностью костей и ростом. Ученым предстоит проверить, как пациенты с разными версиями генов реагируют на препарат, который активирует GPR133.
Если будущие испытания подтвердят эффективность метода у людей, в клинической практике появится препарат, который работает вместе с естественными механизмами организма. Укрепление костей снизит риск переломов и поможет людям дольше сохранять самостоятельность.