Преподобный Спиридон был выходцем из боярского рода Потёмкиных. Родился в конце XVI столетия в Смоленске, входившем тогда в состав Речи Посполитой. При св. крещении получил имя Симеон.
С детства много времени просиживал над книгами, вина и сикеры «отнюдь не пия от юности». Получил многостороннее образование. Владел польским, немецким, латинским, греческим и еврейским языками. Неоднократно принимал участие в публичных прениях о вере с униатами и католиками.
Стяжал славу непобедимого полемиста и защитника Православия. Был дядей боярина и окольничего Феодора Михаиловича Ртищева, любимца и доверенного лица царя. По просьбе племянника переехал в град Москву после моровой язвы 1654 года и вскоре постригся в иноки с именем Спиридон. Видя насаждение никоновых новин в Русской Церкви, он сокрушённо восклицал:
"О, лютое время…разлучают нас со Христом!"
В 1656–1658 годы исповедник составил «Книгу о правой вере», состоящую из 11 «слов» — глав. Эти «слова», как отдельные сочинения имели широкое хождение в списках и стали первыми богословскими и полемическими ответами в защиту отеческого благочестия.
В 1662 году инока заключили в московский Покровский монастырь для «неисходного жития». Вскоре отец Спиридон стал его архимандритом, продолжая защищать веру Христову. Он написал книгу «Слово на еретики», которая содержала глубоко продуманный и обстоятельный взгляд на церковное предание. По мнению прп. Спиридона, Церковь Христова «не требует никакого исправления того ради, что она погрешити не может, не может поползнутися от догмат святых ни во едином слове, ни во псалмех, ни во ирмосех, ни во обычаях и нравах писаных и держимых — все бо святая суть и держание не пресечется ни на един час».
Когда ему предложили кафедру новгородского митрополита, он решительно заявил: "Лучше бо аз на виселицу пойду с радостию, нежели на митрополию на новые книги. Кая ми будет польза в том? Не хощу человеком угождати тленным".
Богомудрого старца посещали в монастыре протопоп Аввакум, диакон Феодор, инок Авраамий и другие его последователи и ученики. Архимандрит Спиридон просил царя созвать всероссийский собор на никонианскую ересь, но самодержец не внял его просьбе.
Имея дар пророчества, святой предрек: «Братие, не будет у них собора, дондеже Спиридон жив; егда же изволит Бог скончатися ми, по смерти моей воскипит у них собор скоро». Мирно преставился ко Господу 2 ноября 1665 года, в убогой келье Покровского монастыря. Московский собор, который окончательно порвал с церковной стариной, состоялся в предсказанный 1666 год.