Расположен он в юго-восточной части столицы, за Таганкой, на левом возвышенном берегу Москвы-реки. Из-за ландшафта в виде горки, круто спускающейся к реке, эта местность в далеком прошлом называлась "Крутицы". Отсюда возникло название соседнего с монастырем Крутицкого Патриаршего подворья.
Основан монастырь был на этом месте в 1490 году с именем Спаса Нового великим князем Иваном III. Но его летопись началась еще раньше в XIII веке, когда он назывался Спасским и был расположен на месте современного Данилова монастыря. Затем был перенесен на новое место и получил приставку "Ново" к слову "Спасский". Вплоть до XVIII столетия его территория была местом захоронения членов царствующей семьи Романовых. В сохранение исторических традиций В 1995 году сюда был перенесён прах великого князя Сергея Александровича, убитого за 90 лет до этого эсером-террористом Иваном Каляевым.
В 1998 году на территории монастыря установили памятник российской царской династии: скульптурная композиция изображает царей Михаила Фёдоровича и Николая II с иконой Феодоровской Божьей Матери в руках.
При Иоанне Грозном Новоспасский монастырь был обращён в крепость и явился сторожевым военным пунктом, защищавшим дорогу в Москву. Это подтверждают мощные стены монастыря, сохранившиеся до сих пор. Свою функцию в древние времена эти стены с бойницами выполняли исправно. В 1521 году они стали свидетелями набега татарского хана Махмет-Гирея. В 1571 году — нападения орд крымского хана Давлет-Гирея. Когда крымский хан Казы-Гирей в 1591 году подошел с войском к Москве, Новоспасский монастырь стал надежным оплотом Москвы с юга. В самом начале XVII столетия монастырь успешно выдерживал осаду польских захватчиков. У его стен русское ополчение готовилось к окончательному освобождению столицы от польско-литовских интервентов. «У стен Новоспасского… в 1612 году на Крутицах князь Пожарский и верная дружина целовали крест, чтобы спасти Москву и положить за нее свои головы».
Архитектурный ансамбль монастыря — это ансамбль из 19 объектов: семи храмов, жилых корпусов и хозпостроек, обнесённых мощными стенами с башнями. Встречает посетителей четырёхъярусная колокольня в классическом стиле с элементами барокко.
Главными храмами является Спасо-Преображенский собор (XVII век) и храм преподобного Романа Сладкопевца с усыпальницей бояр Романовых. Кроме них есть еще три храма: Храм Покрова Пресвятой Богородицы (XVII век); Храм иконы Божией Матери «Знамение» (XVIII век) с усыпальницей рода Шереметевых; Храм Святителя Николая чудотворца (XVIII век).
Кроме того имеются две часовни, одна из которых установлена на месте погребения инокини Досифеи (княжны Таракановой).