Американские, австралийские и новозеландские исследователи сообщили об успехе первой фазы клинических испытаний лечения дислипидемии, основанного на технологии редактирования генома CRISPR-Cas9 in vivo. Экспериментальный препарат показал удовлетворительный профиль безопасности и дозозависимо снижал уровень белка-мишени ANGPTL3. Отчет об испытаниях опубликован в The New England Journal of Medicine.
Повышенные уровни атерогенных липидов в крови приводят к развитию атеросклероза и его последствий, таких как ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения и болезнь периферических артерий. Вырабатывающийся в печени ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3) ингибирует липопротеинлипазу и эндотелиальную липазу, регулируя таким образом метаболизм липидов. Мутации этого белка, сопровождающиеся утратой его функций, приводят к пожизненно пониженному уровню триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности («плохого холестерина») и, как следствие, к низкому риску атеросклероза без наблюдаемых негативных эффектов.
Фармакологическое блокирование ANGPTL3 моноклональными антителами, антисмысловыми нуклеотидами и РНК-интерференцией приводит к существенному снижению уровней атерогенных липидов, но его нужно проводить на постоянной основе. Экспериментальный препарат CTX310 содержит одиночную гидовую РНК, нацеленную на ген ANGPTL3, и полиаденилированную эндонуклеазу Cas9 бактерии Streptococcus pyogenes, содержащую метилированный псевдоуридин для уменьшения воспалительного ответа. Они заключены в наночастицы из четырех видов липидов, которые подвергаются эндоцитозу печеночными клетками за счет нескольких рецепторных механизмов и обеспечивают таргетное выключение искомого гена. Препарат вводится путем однократной внутривенной инфузии.
Стивен Ниссен (Steven Nissen) из Кливлендской клиники с коллегами и компанией CRISPR Therapeutics провели пилотные открытые испытания фазы 1А в шести клинических центрах Австралии, Великобритании и Новой Зеландии, призванные оценить безопасность препарата и дать предварительную информацию о его эффективности. В них приняли участие 15 пациентов в возрасте 18–75 лет (медианно 53 года) с неконтролируемой наследственной или ненаследственной гиперхолестеринемией, умеренной и тяжелой гипертриглицеридемией или смешанной дислипидемией, которые не поддавались терапии максимальными дозами гиполипидемических препаратов.
По шесть из них страдали семейной гиперхолестеринемией и имели в анамнезе инфаркт миокарда, инсульт или реваскуляризацию артерий. Средний уровень холестерина липопротеидов низкой плотности был 4,0 миллимоль на литр, медианный уровень триглицеридов — 2,2 миллимоль на литр. По три участника получили однократную инфузию CTX310 в дозах 0,1, 0,3 и 0,6, два — 0,7 и четыре — 0,8 миллиграмма на килограмм массы тела.
Минимальный период наблюдения составил 60 дней. Никаких токсических эффектов, ограничивавших применение препарата зарегистрировано не было. У трех участников наблюдались кратковременные реакции на инфузию (боль в спине и тошнота), у одного пациента с изначально повышенным уровнем печеночных трансаминаз произошел его транзиторный рост в 3–5 раз по сравнению с исходными значениями. Два серьезных нежелательных явления не были связаны с терапией.
Уровень ANGPTL3 при дозах CTX310 0,1 и 0,3 миллиграмма на килограмм массы тела возрос в среднем на 9,6 и 9,4 процента, а при дозах 0,6, 0,7 и 0,8 миллиграмма на килограмм массы тела снизился на 32,7, 79,7 и 73,2 процента соответственно. У участников, получивших максимальную дозу препарата, к 60 дню уровень холестерина липопротеидов низкой плотности снизился в среднем на 48,9 процента, а триглицеридов — на 55,2 процента.
Результаты кратковременных пилотных испытаний свидетельствуют об удовлетворительной безопасности и потенциальной эффективности CRISPR-терапии неконтролируемой дислипидемии, которые предстоит уточнить в более крупных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях.
Ранее уже достигнут успех в пилотных клинических испытаниях экспериментального препарата для лечения семейной гиперхолестеринемии, основанного на технологии редактирования азотистых оснований и выключающего ген пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9).