Еще несколько лет назад CAR-T-клеточная терапия — лечение, при котором собственные иммунные клетки пациента «перепрограммируют» на борьбу с раком — была для России диковинкой из зарубежных статей. Сегодня это реальность.
6 октября в Москве на III ежегодной научно-практической конференции «Академия CAR-T. День +2 CAR-T-клеточной терапии» врачи, ученые, сотрудники производства и контроля качества, а также представители регуляторных органов рассказали, как страна проходит путь от лабораторных экспериментов до клинического применения клеточных препаратов и спасения десятков пациентов, для которых традиционная терапия оказалась бессильна.
Мероприятие, организованное ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Фондом борьбы с лейкемией, Национальным гематологическим обществом и Центром высокоточных генетических технологий для медицины, собрало более 200 специалистов из Москвы, регионов России и стран СНГ.
Конференция стала площадкой для обмена передовым опытом, где эксперты смогли обсудить актуальные проблемы, а специалисты, которые только начинают свой путь в области клеточной терапии, имели возможность построить профессиональные контакты. Все это даст мощный импульс для дальнейшего развития клеточной терапии в России, открывая новые горизонты в лечении опухолевых и аутоиммунных заболеваний.
Как отметила в приветственном слове Елена Паровичникова, генеральный директор НМИЦ гематологии Минздрава России, три года назад, когда анонсировали «Академию CAR-T», ее назвали «День 0» — по аналогии с днем ноль при трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. Многие феномены и успехи в лечении опухолевых заболеваний системы крови связаны именно с трансплантацией, где с каждым днем мы наблюдаем за количеством лейкоцитов, которых становится все больше и больше. CAR-T-клеточная терапия — это область медицины и науки, которая развивается стремительно. За последние 5 лет объем клинических исследований в этой области вырос на 500%.
«Нам необходимо сохранять высокие темпы научной, клинической и производственной работы», — подчеркнула Елена Паровичникова.
На конференции в рамках четырех сессий участники глубоко погрузились в актуальные вопросы CAR-T-клеточной терапии. Были представлены десятки докладов, раскрывающих всю цепочку — от фундаментальной науки до клинического применения клеточного продукта.
От теории к практике: как создают «живые лекарства». Новые мишени и конструкции CAR-T
В рамках сессии «Ранняя и доклиническая разработка CAR-T» ученые представили свой опыт создания клеточных продуктов против новых мишеней. Андрей Руссиянов (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) рассказал о работе над созданием CAR-T для терапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей. Он отметил, что, хотя за последние десятилетия 5-летняя общая выживаемость при ОМЛ у детей достигла 70–80 %, отражая значительный прогресс, при рецидивирующем или рефрактерном течении заболевания этот показатель, несмотря на интенсивную терапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, падает до 30 %.
Воодушевленные впечатляющими результатами, которые показывают CAR-T-клетки против CD19 при лечении рецидивов В-ОЛЛ, команда НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева для создания собственного CAR-T продукта выбрала мишени CD33 и CD123. Полученные CAR-T-клеточные продукты уже продемонстрировали высокую противоопухолевую активность как in vitro, так и in vivo.
Даниил Чистяков (НМИЦ гематологии Минздрава России) поделился опытом разработки анти-BCMA CAR-T-клеточного продукта для лечения множественной миеломы. Оригинальные модификации конструкта CAR в перспективе помогут новому клеточному продукту стать более безопасным для пациентов. Экспериментальные данные in vitro и in vivo уже подтвердили высокую эффективность анти-ВСМА CAR-T-клеток.
Владислав Сергеев (НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербург) очертил основные этапы разработки индивидуального биомедицинского клеточного продукта CAR-T и описал сложности, с которыми сталкиваются медицинские и научные учреждения еще до этапа клинического применения.
Сергей Кулемзин ( Институт молекулярной и клеточной биологии СО РАН, Новосибирск) погрузил аудиторию в тонкости конструирования CAR-рецептора. Были обсуждены вопросы аффинности антиген-распознающего домена, выбора эпитопа для нацеливания рецептора, необходимость в гуманизации конструкта - и многое другое.
Виктор Дармограй (АO Биокад) поделился опытом оптимизации биопроцессов, создания стабильных клеточных линий и внедрения инновационных методов очистки для повышения качества и снижения стоимости производства вирусного вектора дял генетической модификации клеток.
Клинические исследования и реальная практика
Теория ожила в секции, посвященной клиническому применению CAR-T-клеточных продуктов. Ключевой темой стала интеграция этого метода в протоколы лечения пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови. Врачи делились историями пациентов, для которых CAR-T терапия стала последним шансом.
Ольга Молостова (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) привела данные о лечении детей с острым В-лимфобластным лейкозом (В-ОЛЛ). Многолетний опыт Центра показывает, что комбинация CAR-T и последующей трансплантации костного мозга позволяет добиться длительной ремиссии даже у пациентов с рефрактерными формами заболевания.
Евгений Бурцев (Морозовская ДГКБ) представил первый в России опыт успешного применения индустриального препарата тисагенлеклейцел (зарегистрирован в РФ в апреле 2023 года) на примере двух подростков с В-ОЛЛ. Главный вопрос - доступность терапии для широкого круга пациентов ввиду высокой стоимости препарата.
Руниза Абдурашидова (НМИЦ гематологии Минздрава России) рассказала, как сегодня CAR-T терапия интегрируется в лечебные алгоритмы, и назвала факторы, ассоциированные с ее неэффективностью: возраст пациентов, интенсивная предшествующая терапия и большой объем опухоли перед инфузией CAR-T-клеток. Результаты мета-анализа 15 исследований с участием около тысячи пациентов подтверждают, что это — факторы неблагоприятного прогноза. Таким образом, встает вопрос о принятии решения о применении CAR-T на основе ранних молекулярных сигналов, которые появляются за 3-6 недель до клинического прогрессирования болезни.
Дарья Белкина (НМИЦ гематологии) разобрала различные исходы терапии на конкретных клинических случаях и показала возможности иммунной и таргетной терапии в ситуациях, когда CAR-T оказалась неэффективна.
Ольга Алешина (НМИЦ гематологии) представила обзор терапевтических опций для взрослых пациентов с В-ОЛЛ. Она отметила, что выживаемость после рецидива или при рефрактерном течении болезни остается крайне низкой. Перемещение CAR-T в первую линию терапии, применение эффективной bridge-терапии («мостиковой терапии») и выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) после клеточной терапии в определенных группах могут улучшить долгосрочные результаты лечения.
Валерия Лучкина поделилась опытом применения клеточного продукта, разработанного в НМИЦ гематологии, после неудачи терапии блинатумомабом, у четырех пациентов. Все они достигли МОБ-негативной ремиссии на 28-й день после инфузии CAR-T. Эти результаты особенно интересны на фоне обсуждения в мировом научном сообществе эффективности последовательного проведения терапии биспецифическими антителами и CAR-T, нацеленными на один антиген CD19.
Сергей Семочкин (МНИОИ им. П.А. Герцена) обозначил новые горизонты в терапии множественной миеломы. Эксперт отметил, что CAR-T-клетки против антигена BCMA, который экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, обладают значительным потенциалом. Это стимулирует разработку новых конструктов, включая CAR, нацеленный на две мишени, и ускоренное производство клеточных продуктов, чтобы преодолеть проблему доступности лечения.
Михаил Усс (Республика Беларусь) через разбор клинических случаев представил данные по применению анти-ВСМА CAR-T при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе. Он подчеркнул важность ПЦР-исследований для определения персистенции CAR-T-клеток и ПЭТ-КТ для визуализации опухоли. Среди вопросов, требующих ответа, эксперт выделил оптимальное место CAR-T в схеме лечения миеломы, выбор bridge-терапии и скорость производства клеточных препаратов.
В докладе «CAR-T терапия лимфом: побеждая невозможное» заведующий отделом лимфопролиферативных заболеваний НМИЦ гематологии, д.м.н. Евгений Звонков предложил стратегию, позволяющую перейти от случайного успеха к прогнозируемой эффективности. Ключ, по его мнению, — в мониторинге свободной опухолевой ДНК и в более раннем применении СAR-T-клеточной терапии в комбинации с другими методами лечения. Этот подход позволяет целенаправленно создавать условия для излечения, минимизируя элемент случайности.
Врач-гематолог Нэлли Габеева (НМИЦ гематологии Минздрава России) представила клинический случай терапии CAR-T у пациента с диффузной В-крупноклеточной лимфомой с неблагоприятным прогнозом из-за мутации в гене TP53, которая придает опухолевым клеткам устойчивость к химиотерапии. В результате терапии пациент достиг полной ремиссии и наблюдается для оценки долгосрочной эффективности лечения. Эксперт также отметила, что наибольшая эффективность CAR-T наблюдается при низкой опухолевой и мутационной нагрузке, что подтверждает стратегическую важность ее применения на более ранних этапах.
От отбора пациентов к регистрации: ключевые этапы клинического исследования
Особый интерес вызвала сессия, на которой эксперты ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России представили данные собственного клинического исследования отечественного анти-CD19 CAR-T-клеточного препарата «Утжефра». Исследование было начато в ноябре 2024 года.
Ольга Алешина, заведующая отделом клеточной и иммунной терапии НМИЦ гематологии Минздрава России отметила, что в ходе исследования была реализована многоуровневая система отбора пациентов с участием мультидисциплинарной команды: врачей-гематологов, биологов, биотехнологов и реаниматологов.
Критерии отбора пациентов включали три ключевых аспекта:
1. Характеристика опухоли: в первую очередь наличие экспрессии антигена CD19.
2. Характеристика Т-клеток периферической крови для оценки их пригодности для производства аутологичного клеточного продукта.
3. Общий соматический статус пациента, исключающий тяжелые органные патологии, которые могли бы повлиять на результаты терапии.
Организационные аспекты отбора пациентов в исследование I/II фазы представила врач-гематолог Карина Акежева.
По итогам многоэтапного скрининга и врачебной комиссии в клиническое исследование было включено 66 пациентов с рецидивами и рефрактерными формами В-клеточных злокачественных новообразований: В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ) и неходжкинских лимфом (НХЛ).
«В исследовании участвовали тяжелые больные, у которых были исчерпаны все варианты стандартной терапии. Общая частота ответа на терапию составило более 50%, что является очень обнадеживающим показателем для пациентов без альтернатив», — отметила Ольга Алешина. Хотя у части пациентов развивались серьезные нежелательные явления, включая полиорганную недостаточность и неврологическую симптоматику, ни один пациент не погиб от осложнений, связанных с введением CAR-T-клеток».
Представленные данные — это ранние результаты. Пока экспертам не удалось составить четкий портрет «идеального» пациента, который с высокой вероятностью ответит на терапию. Однако все участники исследования сходятся во мнении о необходимости более раннего направления кандидатов, создания системы дистанционного прескрининга и повышения информированности медицинского сообщества о клеточной терапии.
«Исследование продолжается, и я думаю, что более глубокий анализ и долгосрочное наблюдение за пациентами позволит приоткрыть завесу тайны, и мы поймем, у кого этот анти-CD19 CAR-T-клеточный препарат работает лучше», — добавила Ольга Алешина.
Руководитель института гематологической анестезиологии и реанимации НМИЦ гематологии Минздрава России Геннадий Галстян представил анализ осложнений CAR-T-клеточной терапии, таких как тромбоцитопения, агранулоцитоз, панкреатит, перитуморальный отек, кожные высыпания, синдром выброса цитокинов (СВЦ), ICANS (иммуно-эффекторная клеточно-ассоциированная нейротоксичность), оссалгии и цефалгия.
Аполлинария Боголюбова-Кузнецова, руководитель управления биомедицинских технологий, заведующая лабораторией трансляционной иммунологии, представила анализ характеристик CAR-T-клеточного продукта и их связь с показателями периферической крови пациентов и персистенции CAR+ клеток после инфузии. Было отмечено, что процесс производства и клиническая эффективность CAR-T-клеток определяются сложными биологическими механизмами, где ключевую роль играют не дозировки, а качественные характеристики клеточного продукта и индивидуальные особенности заболевания.
Завершение первого клинического исследования позволяет команде НМИЦ гематологии готовить пакет документов для условной регистрации препарата, а также планировать III фазу клинических исследований на широкой когорте пациентов. Такое исследование является «золотым стандартом» для доказательства эффективности и окончательного вывода препарата в рутинную практику.
За четыре года целенаправленной работы препарат «Утжефра» прошел путь от ранней разработки до клинического применения, — отметила в докладе, посвященном планам развития, Аполлинария Боголюбова-Кузнецова. С октября 2025 года производство анти-CD19 CAR-T продукта стало доступно в формате платной медицинской услуги.
В планах - не только проведение клинического исследования III фазы при онкогематологических заболеваниях для подтверждения эффективности на большой выборке пациентов, но и запуск клинического исследования при ревматологических патологиях, а также широкое внедрение анти-CD19 CAR-T в рутинную практику в формате индивидуального биомедицинского клеточного продукта (иБМКП).
Интеграция CAR-T в систему здравоохранения: фокус на качество и доступность
В заключительной секции, посвященной общим вопросам персонализированной клеточной терапии, Динара Баракова (НМИЦ гематологии Минздрава России) рассказала о ключевом этапе получения стартового материала для призводства клеточного продукта — аферезе. Эксперт подчеркнула, что эта процедура критически важна, поскольку формирует качественную основу для создания конечного продукта. Стандартизация афереза, включая расчет оптимального времени сбора лейкоконцентрата и объема обрабатываемой крови, обеспечивает воспроизводимость и безопасность исходного материала, а внедрение фармацевтической системы качества создает надежное связующее звено между клинической практикой и производством, гарантируя соответствие продукции установленным требованиям.
Евгений Бадрин (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) озвучил опыт организации производства биомедицинских клеточных продуктов и указал на узкие места. По его словам, начинать необходимо с составления требований к помещениям, которые лягут в основу технического задания, где важно учесть ключевые производственные процессы, плановую производительность, выбор оборудования, классы чистоты, зонирование - и многое другое организацию биобанка. Также он подробно разобрал возможные ошибки на этапах проектирования, строительства, эксплуатации и организации контроля качества клеточного продукта.
Михаил Киселевский (д.м.н., НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина) рассказал о завершении этапа доклинических исследований анти-HER2 CAR-T-NK клеток для терапии HER2+ солидных опухолей. В планах коллег — создание универсальных CAR-T-клеток, активность которых можно настраивать с помощью моноклональных антител.
С докладом «Модели CAR-T производства в Российской Федерации» выступила Марина Попова (НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой). Эксперт отметила тенденцию к переходу CAR-T терапии на более ранние линии лечения, что, согласно зарубежному опыту, улучшает долгосрочные результаты. Отдельное внимание было уделено моделям централизованного и децентрализованного производства CAR-T, а также механизмам установления баланса между эффективностью, рентабельностью и доступностью клеточного продукта.
Ключевым аспектом внедрения CAR-T терапии в России является ее доступность. Татьяна Алексеева (ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России) на примере анти-CD19 CAR-T показала расчет стоимости такого лечения. Без стабильного финансирования даже самая эффективная технология не получит развития. Для ее интеграции в практическое здравоохранение необходима разработка нормативно-правовой базы и адаптация регуляторных требований.
«Мы ожидаем, что данный метод лечения войдет в программу государственных гарантий уже со следующего, 2026 года», — отметила Алексеева.
Екатерина Мельникова (НЦЭСМП Минздрава России) представила доклад, в котором отразила требования к качеству CAR-T продуктов в зависимости от регистрационной стратегии (высокотехнологичные лекарственные препараты (ВТЛП) или иБМКП). Эксперт подробно разобрала нормативно-правовые акты и критерии различия между этими подходами.
Гелена Грошева (Минпромторг России) рассказала о требованиях к производству и регистрации ВТЛП. Она представила список регулирующих нормативных актов РФ и ЕАЭС, а также лицензионные требования. Эксперт отметила, что на данный момент выдано 6 лицензий на производство генотерапевтических ВТЛП. Эксперт подчеркнула необходимость стандартизации процессов в соответствии с GMP.
Конференцию посетило более 220 участников, это показывает важность диалога между академическими центрами, наукой и производством, ранней разработкой и клиницистами.
«Академия CAR-T» стала не просто научной конференцией, а пространством для диалога. Стало ясно: в России создана полноценная экосистема для разработки и применения самых передовых методов лечения. CAR-T терапия в России перестала быть экспериментом. Она стала оружием. И для сотен пациентов это оружие — последняя надежда, которая теперь есть и в нашей стране.
Мнение экспертов
Аполлинария Боголюбова-Кузнецова, руководитель управления биомедицинских технологий НМИЦ гематологии Минздрава России, к.б.н:
«Конференция изначально задумывалась как пространство для диалога между активными научными и клиническими группами, которые занимаются внедрением клеточных технологий в России. Мы хотели, чтобы этот диалог проходил без цензуры, чтобы это не было «выставкой достижений народного хозяйства», а стало обсуждением болевых точек, сложностей и, возможно, не самых приглядных результатов. Мы стремились вынести полученные данные на суд профессионального сообщества, которое поможет справиться с проблемами, поддержит и попробует вместе с авторами найти выход. Наша конференция проходит в третий раз, и мы видим значительный рост интереса к этой области.
Я считаю, что интерес к CAR-T не пройдет. Но чем больше мы будем погружаться в эту область, тем более сложные вопросы и чувствительные моменты мы будем обсуждать, и от этого дискуссия будет становиться все более интересной. Я надеюсь, что благодаря такому открытому диалогу в мировом масштабе найдется место для персонализированной клеточной терапии в контексте рутинной медицинской практики. Именно для этого мы и работаем — чтобы эти технологии не были любимой игрушкой, уникальной и нестандартной, в отдельно взятых медицинских центрах, а были широко доступны ровно тем пациентам, кому они необходимы».
Ольга Алешина, заведующая отделом клеточной и иммунной терапии, врач-гематолог НМИЦ гематологии Минздрава России, к.м.н:
«Мы очень ждали этого дня, чтобы подвести предварительные итоги нашего первого клинического исследования CAR-T препарата у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами В-клеточных лимфом и лейкозов. Мы довольны результатами, а активное обсуждение позволило наметить новые задачи. Эти результаты — шаг к тому, чтобы сделать терапию доступнее для людей в тяжелой ситуации».
Геннадий Галстян, руководитель института гематологической анестезиологии и реанимации НМИЦ гематологии Минздрава России, д.м.н:
«Сегодня у нас один из самых больших в России опытов применения CAR-T терапии у взрослых. Мы представили не только теорию, но и первые практические рекомендации. Важно понимать разницу между индустриальной и академической CAR-T терапией. Будущее, скорее всего, за академическими продуктами, так как индустриальные из-за стоимости не смогут покрыть потребности всей страны. Наш реальный опыт, который мы демонстрируем, — это живая практика. За 1,5 года наши взгляды на многие вещи, например на лечение осложнений, изменились. Эта работа невозможна без мультидисциплинарной команды: биологов, гематологов, реаниматологов».
Евгений Звонков, заведующий отделом лимфопролиферативных заболеваний НМИЦ гематологии Минздрава России, д.м.н:
«То, о чем мы мечтали несколько лет назад, стало реальностью. CAR-T продукты все активнее входят в практику гематолога. Мы провели клиническое исследование на более чем 60 больных, познакомились и с осложнениями, и с первыми результатами, а также сотрудничаем с коллегами из Беларуси и Китая и являемся лидерами клеточной терапии у взрослых пациентов в России».
Михаил Самсонов, директор медицинского департамента, Группа компаний «Р-Фарм»
«Я слежу за CAR-T более 7 лет, и считаю, что основная драйверная сила — это академические продукты. Индустрия может помочь с оборудованием и расходными материалами, но само производство клеток у постели больного — это академическая история с короткими протоколами. Появляется новый вариант — in vivo CAR. Если они покажут высокую эффективность, то станут индустриальными. Мне кажется, что ex vivo — это академические продукты, а in vivo — будущее индустрии. В любом случае, всем будет точно интересно!»
Сергей Кулемзин, старший научный сотрудник лаборатории инженерии антител Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН;
«Клеточная терапия требует консолидации усилий самых разных специалистов. Биологи не всегда представляют, что нужно в клинике, а клиницисты не понимают, насколько важны отдельные аспекты разработки. Чтобы продукт от разработки дошел до клинического применения, специалисты должны постоянно быть в контакте. Нам необходимо собираться и обсуждать вопросы вместе. Перед нами стоят непростые вызовы и нам нужно как-то навигировать в этих условиях регуляторики. Нам нужно не конкурировать, а нужно объединяться, чтобы максимально быстро обеспечить пациентов продуктом. Пока мы находимся в младенческой стадии «CARологии» и не можем теоретически рассчитать идеальный CAR. Но CAR-T действительно эффективны в клинике, и нам нужно создавать множество вариантов — какой-то из них точно окажется классным».
Лариса Шелихова, заведующая отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 1 НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, к.м.н:
«Эйфория от CAR-T не прошла, а только растет, ведь их применяют не только при лейкозах, но и при миеломе, лимфомах, солидных и аутоиммунных заболеваниях. Мы ожидали, что CAR-T превзойдет аллогенную трансплантацию, но пока этого не случилось. Однако в будущем она займет место не в терапии рефрактерных случаев, а в лечении первичных пациентов. Я желаю открытия большего числа центров, где можно проводить CAR-T терапию».