Исследование алкогольных предпочтений рыбок Danio rerio показало, что мутации chrna3 способствуют увеличению толерантности к воздействию спирта и препятствуют развитию отвращения к этанолу.
Реакция на алкоголь у позвоночных, в том числе и у человека, является сложным многофакторным процессом. Алкоголь взаимодействует с рядом нейромодуляторных систем, задействует контуры вознаграждения и влияет на множество нейротрансмиттерных систем. В развитие алкогольной зависимости вносят значительный вклад как генетические, так и нейробиологические факторы. Понимание этих факторов имеет решающее значение для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения.
Недавнее исследование с использованием распространенной животной модели — рыбок Danio rerio — позволило связать изменения функции гена CHRNA3 с различиями во врожденной чувствительности к алкоголю. Исследователи количественно оценили поведение избегания и влечения и проанализировали экспрессию генов мозга, отвечающих за ключевые нейромедиаторные рецепторы.
Рыбы с нормальным функционированием chrna3 при возможности перемещаться между бассейнами с чистой водой и 0,5 % этилового спирта изначально проводят значительно больше времени в воде с алкоголем. Но примерно через 10 минут они начинают устойчиво избегать воздействия спирта. Интересно, что алкоголь в концентрации 0,7 % и более изначально не является привлекательным. Таким образом, в норме у Danio rerio присутствует способность к саморегулированию потребления этанола в узком диапазоне концентраций.
Рыбы с мутацией chrna3 демонстрируют более высокую толерантность к алкоголю. Они устойчиво предпочитают находиться в растворе 0,5 % спирта и не показывают реакции избегания даже при увеличении концентрации этанола до 1,5 %.
Хорошо известно, что алкоголь действует как анксиолитик и седативное средство, смягчая различные проявления тревожного поведения у рыб, а также вызывая снижение скорости плавания и координации. Это отражается в увеличении площади, занимаемой косяком рыб. Общая площадь косяка рыб дикого типа пропорционально увеличивалась при воздействии спирта в разных концентрациях, причем величина разницы увеличивалась с течением времени. В целом выяснилось, что погружение в 0,5 % спирт снижает тревожное поведение, в то время как седативное действие более выражено при погружении в 1 % спирт. Мутантные особи практически не изменяли поведение под воздействием 0,5 % спирта, стабильно сохраняя сплоченность косяка по сравнению с диким типом.
Чтобы понять эти поведенческие различия, исследователи провели секвенирование РНК мозга исследуемых особей. Результаты секвенирования продемонстрировали, что у мутантных рыб наблюдается значительное изменение экспрессии генов, участвующих в развитии нейронов, функционировании ионных каналов и процессах, связанных с передачей сигналов. Также значительно была изменена экспрессия генов, связанных с пищевым поведением. В общей сложности в 2 раза или более была изменена экспрессия ∼1600 генов. Из них наблюдалось приблизительно равномерное разделение между количеством генов с повышенной и пониженной регуляцией. В совокупности это, возможно, указывает на широкий каскад компенсаторных изменений, вызванных снижением экспрессии и функции chrna3.
Таким образом, исследование предоставляет прямые экспериментальные доказательства того, что ген CHRNA3 регулирует чувствительность к алкоголю. Опираясь на эти результаты, ученые планируют проанализировать варианты гена CHRNA3 у людей на предмет аналогичного влияния. Выявление таких факторов риска может помочь в разработке персонализированных профилактических стратегий для людей с генетической предрасположенностью.