Согласно новым промежуточным данным, предоставленным разработчиком Bridgebio Pharma, применение перорального препарата BBP-418 улучшает способность ходить и функцию легких у людей с конечностно-поясной мышечной дистрофией типа 2i (LGMD2i), которая характеризуется атрофией мышц плеч и бедер, в ходе клинического исследования фазы 3 .
Было также обнаружено, что экспериментальная терапия снизила ключевой маркер повреждения мышц более чем на 80%.
По данным нового промежуточного анализа , исследование достигло всех основных и дополнительных целей, заявила Bridgebio. Теперь компания планирует обратиться в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в надежде подать заявку на одобрение BBP-418 для LGMD2i, также известного как LGMDR9, в следующем году.
«Для людей, живущих с LGMD2I/R9, заболеванием, которое медленно лишает человека сил, дыхания и независимости, каждый день имеет значение», — сказал в пресс-релизе компании Дуглас Спроул, доктор медицинских наук, главный врач ML Bio Solutions, компании Bridgebio, разрабатывающей BBP-418 .
«Мы полны решимости как можно скорее подать заявку на одобрение, чтобы BBP-418, в случае одобрения, стал первым терапевтическим средством, способным изменить ход этого разрушительного заболевания», — сказал Спроул.
LGMD2i, или LGMDR9, вызывается мутациями в гене, кодирующем фермент FKRP. Этот фермент необходим для гликозилирования – биохимического процесса, в ходе которого молекулы сахара присоединяются к белкам. У людей с LGMD2i мышечный белок альфа-дистрогликан не может нормально гликозилироваться. В результате он работает неправильно, и со временем мышцы, особенно в области бедер и плеч, накапливают повреждения.
Препарат BBP-418 предназначен для усиления гликозилирования альфа-дистрогликана, обеспечивая организм дополнительным сырьем для присоединения этих особых молекул сахара к белку. Новый промежуточный анализ был получен в ходе исследования фазы 3 FORTIFY (NCT05775848) , в рамках которого препарат сравнивается с плацебо у взрослых и подростков с ПКМД2i.
Основной целью данного промежуточного анализа было определить, способствовала ли терапия запланированному повышению уровня гликозилирования альфа-дистрогликана. Результаты показали, что после трёх месяцев лечения BBP-418 уровень гликозилирования альфа-дистрогликана почти удвоился, составив примерно 17% от уровня, наблюдаемого у пациентов без LGMD2i. По данным Bridgebio, этот уровень сохранялся в течение года при приёме BBP-418. При этом компания заявила, что у пациентов, получавших плацебо, уровень гликозилирования альфа-дистрогликана «примерно не изменился».
У пациентов со всеми типами мутаций гена FKRP наблюдалось повышение уровня гликозилирования альфа-дистрогликана под действием BBP-418 . Терапия также привела к снижению уровня креатинкиназы, маркера повреждения мышц, на 82%.
Имеющиеся данные за один год также показали, что BBP-418 улучшил функцию лёгких и способность ходить. В частности, в тесте, где участники проходили 100 метров с фиксацией времени, пациенты, принимавшие BBP-418, ходили быстрее, в среднем на 0,14 м/с, после года терапии. Напротив, пациенты, принимавшие плацебо, со временем стали ходить медленнее, с разницей между группами в 0,27 м/с.
Аналогичные тенденции наблюдались и в отношении форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) – показателя функции лёгких, основанного на объёме воздуха, который человек может выдохнуть при сильном вдохе. Средняя прогнозируемая ФЖЕЛ улучшилась примерно на 3% у пациентов, получавших BBP-418, и снизилась в группе плацебо, при этом разница между группами в среднем составила около 5%.
«Я очень рада, что лечение BBP-418 привело к клинически значимым улучшениям двигательной и лёгочной функции, а также к устойчивому восстановлению гликозилирования [альфа-дистрогликана]», — сказала Кэтрин Мэтьюз, доктор медицинских наук, профессор Университета Айовы. «Это очень важный результат для людей с LGMD2I/R9, прогрессирующей мышечной дистрофией. Возникающая в результате этого слабость часто приводит к потере способности передвигаться, необходимости в респираторной поддержке и приёме препаратов для лечения сердечной недостаточности».
Мэтьюз отметил, что «на сегодняшний день не существует специфического лечения [для LGMD2i]. Эти результаты вселяют огромную надежду на то, что BBP-418 может изменить течение заболевания».
Bridgebio также сообщила, что BBP-418 в целом хорошо переносился, и никаких непредвиденных проблем с безопасностью в ходе исследования фазы 3 не было выявлено. Исследование проводится в 20 центрах в США и Европе, а также в одном центре в Австралии.
BBP-418 — экспериментальный пероральный препарат, разработанный для обеспечения супрафизиологических уровней субстрата, используемого фукутин-родственным белком (FKRP) при гликозилировании альфа-дистрогликана (αDG). В случае одобрения BBP-418 может стать первым пероральным препаратом, изменяющим течение заболевания, доступным для пациентов с конечностно-поясной мышечной дистрофией типа 2I/R9 (LGMD2I/R9).
Терапевтическая гипотеза, лежащая в основе BBP-418, заключается в том, что подача супрафизиологических уровней субстрата для FKRP может задействовать остаточную активность фермента для гликозилирования альфа-дистрогликана (αDG). Хотя FKRP не функционирует в полную силу у людей с конечностно-поясной мышечной дистрофией типа 2I/R9 (LGMD2I/R9), часть функции фермента сохраняется. Использование этой остаточной функции может способствовать стабилизации мышечных клеток во время сокращения с целью замедления или остановки дальнейшего повреждения мышц.
Предполагаемый механизм действия BBP‑418 в мышечной ткани LGMD2I/R9
Результаты исследований BBP‑418 фазы 1 и фазы 2 подтвердили необходимость начала регистрационного исследования FORTIFY фазы 3 при LGMD2I/R9. BBP‑418 получил статус препарата для лечения редких детских заболеваний, статус ускоренного рассмотрения и статус орфанного препарата для лечения LGMD2I/R9 от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, а также статус орфанного препарата для лечения LGMD от Европейского агентства по лекарственным средствам.