Восприимчивость эндометрия является важнейшим фактором, определяющим успешную имплантацию эмбриона и беременность. Эндометрий претерпевает сложные морфологические и молекулярные изменения в течение менструального цикла, что обеспечивает прикрепление эмбриона, инвазию и наступление беременности. В первую очередь эстроген и прогестерон ответственны за эти механизмы.
Но влияние других гормональных препаратов на восприимчивость эндометрия, таких как препараты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), используемые в протоколах ЭКО, остается не до конца изученным. Препараты ГнРГ, включая агонисты и антагонисты, широко используются в ЭКО для стимуляции яичников и предотвращения преждевременной овуляции. Они работают, модулируя высвобождение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) из гипофиза, тем самым регулируя развитие и созревание фолликулов яичников. Несмотря на их эффективность в управлении стимуляцией яичников, прямое воздействие препаратов ГнРГ на эндометрий, особенно на имплантацию эмбриона, недостаточно хорошо изучена. Восприимчивость эндометрия включает экспрессию различных молекулярных маркеров и активацию сигнальных путей, которые способствуют прикреплению эмбриона и инвазии. Ключевые маркеры восприимчивости эндометрия включают интегрины (такие как itg-b3), лейкоцитингибирующий фактор (lif), и hoxa10. Эти маркеры регулируются гормональными сигналами и имеют решающее значение для достижения эндометрием восприимчивого состояния.
Кроме того, эндометриальная система регулирует активность эндометрия. Эпителий и стромальные клетки играют важную роль в создании благоприятной среды для имплантации эмбриона. Прямое влияние препаратов ГнРГ на маркеры восприимчивости эндометрия и связанные с ними сигнальные пути до конца не выяснено. Предыдущие исследования были в основном сосредоточены на их влиянии на функцию яичников и качество яйцеклеток, при этом их потенциальному влиянию на эндометрий уделялось мало внимания. Учитывая ключевую роль эндометрия в имплантации, крайне важно понять, как они могут влиять на эндометрий на молекулярном уровне.
Данное исследование направлено на то, чтобы восполнить этот пробел путем систематического изучения воздействия препаратов ГнРГ на клетки эндометрия с использованием моделей in vitro. Изучая экспрессию ключевых маркеров восприимчивости, активацию соответствующих сигнальных путей и общее влияние на функцию эндометрия, это исследование направлено на то, чтобы получить всестороннее представление о потенциальном прямом и косвенном воздействии препаратов ГнРГ на восприимчивость эндометрия.
Исследование проводилось в течение 3 лет (2018-2020 гг.) в больнице Тунцзи в Ухане, Китай, с использованием экспериментов in vitro для оценки влияния препаратов ГнРГ на восприимчивость эндометрия
Образцы эндометрия были собраны на различных этапах менструального цикла у участниц, которые соответствовали следующим критериям включения:
✅возраст 20-45 лет,
✅регулярные менструальные циклы продолжительностью 21-35 дней; ✅отсутствие эндокринных заболеваний, таких как СПКЯ
Критерии исключения включали ❌наличие полипов матки, спаек, туберкулеза матки или фаллопиевых труб;
❌аномальную анатомию матки; ❌неблагоприятный анамнез беременности(привычное невынашивание беременности).
. 🟠Результаты🟠
Образцы эндометрия были собраны у 106 женщин, участвовавших в исследовании, при этом 54 женщины находились в пролиферативной фазе, а 52 - в секреторной фазе.
Между двумя группами не было существенных различий в возрасте, индексе массы тела, менструальном цикле, уровне ФСГ, эстрадиола, толщине эндометрия и количестве антральных фолликулов.
Исследование показало, как препараты ГнРГ влияют на восприимчивость эндометрия.
➡️Выявлено, что экспрессия ГнРГ меняется в течение менструального цикла, достигая максимума в секреторной фазе, что подтверждает гормональную регуляцию. Этот паттерн указывает на роль сигналов ГнРГ в подготовке эндометрия к имплантации.
➡️Анализ адгезии показал, что лечение препаратами ГнРГ не влияет на взаимодействие клеток трофобласта и эндометрия, что говорит об отсутствии их воздействия на начальные этапы имплантации.
➡️Генетический и белковый анализы показали, что лечение препаратами ГнРГ не изменяет ключевые маркеры восприимчивости эндометрия. Однако протеомный анализ выявил несколько белков и путей, на которые они все же оказывают воздействие. Это может объяснить их косвенное влияние на функцию эндометрия.
➡️Препараты ГнРГ не влияют на ангиогенез, что говорит об их отсутствии воздействия на эндотелиальные клетки и формирование сосудов.
➡️Протеомный анализ выявил значительное снижение уровня ITGAE в образцах, получавших антагонисты ГнРГ (p=0,040), и повышение уровня FAAH2 в образцах, получавших агонисты (p=0,016).
📝ITGAE играет важную роль в адгезии клеток и взаимодействии эмбриона с эндометрием. Его снижение может ослабить это взаимодействие и повлиять на имплантацию. FAAH2 участвует в метаболизме эндоканнабиноидов, влияющих на пролиферацию и апоптоз клеток эндометрия. Повышение уровня FAAH2 может оптимизировать эти процессы, делая эндометрий более подготовленным к имплантации.
Иммунная регуляция также важна для восприимчивости эндометрия, и ITGAE участвует в регуляции иммунных реакций. Снижение его уровня может повлиять на местное иммунное микроокружение и восприимчивость эндометрия. Эндоканнабиноиды играют роль в воспалении и иммунной регуляции, что важно для имплантации.
❗Таким образом, препараты ГнРГ, используемые в ЭКО, не влияют на первичные маркеры восприимчивости эндометрия. Однако их воздействие на ITGAE и FAAH2 может объяснять различия в результатах ЭКО при использовании разных режимов❗
Необходимы дальнейшие исследования для изучения косвенных механизмов влияния препаратов ГнРГ на эндометрий и результаты ЭКО. Современные протеомные и геномные подходы позволят глубже понять эти сложные взаимодействия. Также важно изучить влияние различных концентраций и продолжительности лечения препаратами ГнРГ на восприимчивость эндометрия для улучшения нашего понимания механизмов действия.
