Американские, британские, новозеландские, французские и шведские исследователи успешно провели пилотные клинические испытания терапии наследственного транстиретинового амилоидоза с полинейропатией, которая основана на системе редактирования генома CRISPR-Cas9 in vivo. Переносимость препарата была хорошей, сывороточный уровень транстиретина существенно и стойко снижался, функциональное состояние большинства участников оставалось стабильным на протяжении двух лет наблюдения. Отчет о работе опубликован в The New England Journal of Medicine.
Транстиретиновый амилоидоз (ATTR) представляет собой хроническое тяжелое мультисистемное заболевание, при котором дефектная форма сывороточного белка транстиретина накапливается в виде амилоидных фибрилл в разных органах и тканях. Наследственная форма заболевания зачастую связана с полинейропатией (ATTRv-полинейропатия) из-за отложения амилоида в периферических нервах. Это заболевание характеризуется прогрессирующими нарушениями сенсомоторной и автономной иннервации, ухудшением функций, снижением качества жизни и инвалидностью. Медианная продолжительность жизни от появления симптомов составляет 6–12 лет.
В последние годы появились методы лечения, способные значительно продлить этот срок, они основаны на стабилизации нормальной тетрамерной формы транстиретина (в виде амилоида откладываются его мономеры) и сайленсинге его мРНК. Они назначаются пожизненно и помогают не всем пациентам. Компания Intellia Therapeutics разработала препарат нексигуран зиклумеран (некс-з, nexiguran ziclumeran, nex-z, NTLA-2001), который содержат компоненты системы CRISPR-Cas9: специфичную к гену транстиретина гидовую РНК и инактивирующую его эндонуклеазу Cas9. Они упакованы в липидные наночастицы со сродством к клеткам печени, в которых синтезируется транстиретин. Препарат предназначен для однократного внутривенного введения.
Джулиан Гилмор (Julian Gillmore) из Лондонского университетского колледжа с коллегами и компанией Intellia Therapeutics провел открытые испытания первой фазы, призванные оценить безопасность и фармакодинамику некса-з, а также дать предварительное представление о его эффективности. В них приняли участие 36 взрослых пациентов (медианный возраст 61 год; 72 процента — мужчины) с клинически установленной сенсомоторной периферической ATTRv-полинейропатией, которая прогрессировала несмотря на проводимое лечение. На первой стадии испытаний 15 пациентов получили однократно 0,1; 0,3; 0,7 или 1,0 миллиграмма препарата на килограмм массы тела, на второй 21 пациент получил однократно 55 или 60 миллиграмм препарата. Средний период наблюдения составил 27 месяцев.
К 28 дню после инфузии сывороточный уровень транстиретина снизился в среднем на 90 процентов, это снижение оставалось стабильным (на 92 процента) к 24 месяцу. Связанные с лечением нежелательные явления включали преходящие реакции на инфузию у 21 участника, снижение уровня тироксина без гипотиреоза или повышения тиреотропного гормона у восьми и головную боль у четырех. Один пациент умер от амилоидоза сердца, один прекратил участие из-за прогрессирующего ухудшения двигательных функций, вероятно из-за болезни мотонейронов. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 11 пациентов, из них четыре явления у трех пациентов были признаны потенциально связанными с лечением.
На 24 месяц стадия ATTRv-полинейропатии и тяжесть связанных с ней нарушений дееспособности оставались стабильными соответственно у 29 и 27 пациентов, улучшились у двух и пяти, а ухудшились у двух и двух. Среднее уменьшение тяжести функциональных нарушений по шкале mNIS+7 по сравнению с исходным уровнем составило 8,5 балла, а уровень биомаркера неродегененрации тонкого полипептидного нейрофиламента (NeFL) в сыворотке крови снизился в среднем на 9,0 пикограмма на миллилитр.
Таким образом, однократная инъекция CRISPR-терапевтического препарата нексигурана зиклумерана привело к быстрому, значительному и стойкому снижению сывороточного уровня транстиретина при удовлетворительной переносимости, что свидетельствует в пользу продолжения его испытаний при ATTRv-полинейропатии.
Ранее были опубликованы результаты успешной первой фазы клинических испытаний нексигурана зиклумерана при транстиретиновом амилоидозе (и наследственном, и приобретенном) с кардиомиопатией.