Компания uniQure сообщила об успехе фазы I/II клинических испытаний генной терапии болезни Хантингтона. После однократного введения препарата прогрессирование заболевания замедлилось в среднем на 75 процентов.
Болезнь Хантингтона (Гентингтона) представляет собой аутосомно-диминантное наследственное заболевание, связанное с мутацией гена HTT, который кодирует белок хангтингтин (гентингтин). Мутантная форма белка с аномально длинной полиглутаматной последовательностью накапливается в нейронах и производит токсический эффект, приводящий к нейродегенерации. В первую очередь она затрагивает базальные ганглии мозга (особенно полосатое тело), которые играют ключевую роль в контроле движений и поведения. Клинически это проявляется прогрессирующей хореей и другими двигательными расстройствами, психическими и когнитивными нарушениями. Симптомы заболевания появляются обычно после 30 лет, после чего пациенты живут от 10 до 30 лет. Радикального лечения пока не существует.
Разработанный uniQure препарат AAV-miHTT (AMT-130) представляет собой ген микроРНК, которая в нейронах осуществляет неспецифический сайленсинг матричной РНК хантингтина путем РНК-интерференции (RNAi). Для ее доставки в клетку используется нереплицирующийся аденоассоциированный вирусный вектор AAV5. Препарат предназначен для однократного введения по микрокатетеру под контролем МРТ прицельно в полосатое тело (хвостатое ядро и скорлупу), чтобы минимизировать его системные эффекты. Вся процедура занимает 12–18 часов.
Эд Уайлд (Ed Wild) из Лондонского университетского колледжа с коллегами и компанией uniQure провел мультицентровые установочные клинические испытания фазы I/II в США и Европе. В них приняли участие 29 мужчин и женщин в возрасте 25–65 лет с подтвержденными ранними клиническими проявлениями болезни Хантингтона. 12 из них получили однократно низкую, остальные 17 — высокую дозу AMT-130. По 12 участников из каждой группы завершили 36-месячный цикл наблюдений и были включены в итоговый анализ. В качестве контрольной группы им методом псевдорандомизации (подбора по степени предрасположенности) подобрали совпадающих по ключевым параметрам пациентов из внешних когорт.
Через 36 месяцев первичная конечная точка испытаний была достигнута: по составной Единой оценочной шкале болезни Хантингтона (cUHDRS) прогрессирование заболевания замедлилось в среднем на 75 процентов (p = 0,003), средняя разница с исходным уровнем составила -0,38 балла в основной группе и -1,52 балла в контрольной. Улучшение наблюдалось и по вторичным конечным точкам: по шкале TFC прогрессирование замедлилось на 60 процентов (p = 0,033; -0,36 против -0,88 балла), по SDMT — на 88 процентов (p = 0,057; -0,44 против -3,73 балла), по SWRT — на 113 процентов (p = 0,002; 0,88 против -6,98 балла), по TMS (двигательная секция cUHDRS) — на 59 процентов (p = 0,174; 2,01 против 4,88 балла). Уровень биомаркера неродегененрации тонкого полипептидного нейрофиламента (NeFL) в цереброспинальной жидкости при активном лечении снизился в среднем на 8,2 процента. Серьезных побочных эффектов не наблюдалось, у некоторых участников была воспалительная реакция на вирусный вектор, которая проходила сама по себе или купировалась глюкокортикоидами.
Результаты пилотных испытаний показали, что генная терапия AMT-130 приводит к значимому клиническому и биохимическому замедлению прогрессирования болезни Хантингтона. Компания uniQure нашла финансирование для коммерческого запуска препарата и готовится подать заявку на его лицензирование в FDA. Ранее управление присвоило ему статусы прорывной терапии и передовой терапии в области регенеративной медицины.
Ранее китайские исследователи сообщили об успешных доклинических экспериментах на мышах, в которых низкомолекулярные препараты стимулировали утилизацию мутантной формы хантингтина клеточными механизмами аутофагии.