Усадьба Барышникова, выстроенная в классическом архитектурном стиле, появилась на Мясницкой улице в конце XVII-начале XVII века.
Новая усадьба возводилась на основе уже существующих в этом владении зданий, в том числе сводчатых палат XVII века. Хозяйственные корпуса были поставлены на границе участка, вдоль улицы Огородная слобода. Но поначалу что-то пошло не так, как надо. Поэтому проект дома на Мясницкой в 1793 году заказчик строительства - Иван Иванович Барышников, разочаровавшись в работе своих крепостных строителей, заказал Матвею Федоровичу Казакову. Знаменитый архитектор до этого уже строил церкви в имениях Барышникова.
По некоторым данным стройка завершилась в 1802 году появлением здания П-образной формы, огражденного коваными решетками, установленными на колоннах из белого камня. По периметру двора расположены колонные галереи.
Дом получил весьма нестандартную планировку, с причудами — прямо за портиком с колоннами была, например, устроена спальня. В глубине парадного курдонера над высоким, чуть выдвинутым вперед стилобатом вознесся центральный объем с треугольным фронтоном и белокаменной лепниной. Боковые крылья двора украшены окнами с сандриками и кронштейнами. Окна разделены коринфскими пилястрами.
Когда-то второй этаж по периметру двора украшали полукруглые галереи, поддерживаемые колоннами, но они не сохранились. Уцелели великолепные интерьеры с декоративной отделкой из искусственного мрамора, потолочными росписями, барельефами на античные сюжеты, изображающие Аполлона и муз, Эрота в окружении нимф, Зевса в обличье орла. Особой роскошью отличается бальный зал, квадратный в плане, но из-за круговой коринфской колоннады кажущийся круглым. В этом пространстве много света. Окна выходят на три стороны, а на балконе сохранились хоры для музыкантов.
«Вот где настоящая царская Россия! — говорят, воскликнула актриса Катрин Денев, однажды оказавшись в старинной усадьбе на Мясницкой — Эти интерьеры просто великолепны!»
Вот какое описание оставил сам заказчик строительства и первый владелец усадьбы Андрей Иванович Барышников: «… таких частных домов, каков был наш дом, и которых теперь величают дворцами, было в Москве до 20-х годов несколько десятков, но теперь все они уже в казне, за исключением разве трех или четырех. По их размерам, по их великолепию в отделке заслуживали они, действительно, вполне названия дворцов, кто бы ни жил в них. Таким был и наш дом, стоявший покоем средний корпус на двор, боковые корпуса — на улицу и, верно, имевший шагов 120 внутри дома в длине от одного конца до другого… Глубина среднего корпуса была в два ряда комнат, из которых передние были две больших гостиных; правый флигель состоял только из трех комнат, большого зала с колоннами и хорами, столовой и официянской, то есть относящейся к слугам…»
Первый хозяин особняка Иван Барышников - майор в отставке, богатый помещик, хозяин заводов и фабрик. Согласно своей официальной биографии И.И. Барышников в возрасте 35 лет получил от отца громадное наследство, а затем выйдя в отставку переквалифицировался в купцы и фабриканты. Кроме внушительной суммы денег ему в наследство досталось несколько конных заводов, сеть хлебопекарен, а также суконная и стекольная фабрики. Хозяином Иван Иванович оказался рачительным, с годами лишь приумножая состояние отца. И.И. Барышников проявил себя и как страстный поклонник живописи, собрав в своем особняке на Мясницкой выдающуюся коллекцию работ известных художников включая Брюллова и Рафаэля. К сожалению, почти вся бесценная коллекция погибла во время Отечественной войны 1812 года. Пожар Москвы не затронул особняка, но французские солдаты полностью разграбили дом.
С 1823 года хозяином усадьбы стал зять Ивана Барышникова Степан Бегичев. Находясь на военной службе (дослужился до полковника) С.Н. Бегичев, удачно женился на дочке Барышникова Анне. Как и его предшественник, получив приличное приданое, Степан Никитич тут же вышел в отставку, занявшись хозяйством и семейными предприятиями.
В это же время дом становится одним из популярных культурных салонов города. Именно в этой усадьбе друг помещика Александр Грибоедов зимой 1823/1824 года работал над произведением «Горе от ума». Здесь же, на Мясницкой, бывали Вильгельм Кюхельбекер, Петр Чаадаев, Денис Давыдов, Владимир Одоевский.
Правда, в один момент благополучие Бегичева и его усадьбы могло пойти прахом. Бывшие армейские сослуживцы втянули С.Н. Бегичева в одну из организаций декабристов «Союз благоденствия», чьи собрания какое-то время проходили в доме на Мясницкой. Однако хозяин особняка здраво рассудил, что ему, как владельцу крупной промышленной империи, не стоит рисковать участием в сообществе, выступающим против властей. Он порвал с декабристами, что впоследствии спасло Бегичева от уголовного преследования. Хотя полицейский департамент в 1826 году постановил наблюдать за ним, как бывшим членом «Союза благоденствия».
Еще со времен службы в армии в 1813 году Сергей Никитич в Иркутске подружился с А.С. Грибоедовым. Сослуживцы не очень хорошо относились к будущему всемирно известному писателю, но грозный полковник взял над ним шефство, оберегая от нападок и притеснений. После того, как С.Н. Бегичев женился и разбогател, А.С. Грибоедов подолгу гостил у него в Москве. Как уже написано выше, писатель, проживая в левом крыле особняка, сочинял свое «Горе от ума». Именно в здании на Мясницкой 42 впервые прозвучал прекрасный вальс, также написанный Александром Сергеевичем Грибоедовым. Так случилось, что Бегичев сам того не подозревая, буквально отправил А.С. Грибоедова на гибель. Согласно официальной историографии, именно он уговорил Александра Сергеевича ответить согласием на предложение поста посланника России в Тегеране, где писатель в последующим погиб.
Во второй половине XIX века усадьбу выкупил город, после чего в доме открылось Мясницкое отделение больницы для чернорабочих, к которым в то время относились все работающие в Москве по найму крестьяне. В этот период возведен лечебный корпус, архитектором которого стал Александр Мейнгардт. Данное богоугодное заведение просуществовало до начала XX века.
После революции в 1923 году в здании разместилось городское убежище для неизлечимых больных, требующих специального присмотра, называемое Городское отделение хронических больных имени Владимира Короленко. В 1922 году здание занял научно-исследовательский институт санитарного просвещения Министерства здравоохранения СССР. В 1930-е годы оно было отреставрировано архитектором Семеном Федоровичем Кулагиным.
В 1989 году помещения особняка, скрывающегося за уникальной металлической оградой и воротами с чугунными шарами, сдали в долгосрочную аренду редакции газеты «Аргументы и факты».
В 2018 году один из корпусов усадебного комплекса приобрела компания «Виктория классик», взяв на себя обязательства по реставрации, которая судя по внешнему виду здания на фото идет до сих пор (фотографии сделаны в сентябре 2025 года).