Я очень благодарен за ваши вопросы и комментарии. Недавно под одним из моих роликов пришел следующий комментарий, на который мне бы хотелось более полно и развернуто ответить.
Глубокоуважаемый автор «Моей маленькой вселенной», спасибо Вам за живой интерес к проблеме. Речь идёт о фемостоне, содержащем дидрогестерон (dydrogesterone) и эстрадиол (estradiol) и риске развития рак молочной железы.
Да, конечно, у меня на протяжении последнего года было около 5- 10 пациенток, у которых рак молочной железы развился на фоне приёма менопаузальной гормонотерапии (МГТ). Это что-нибудь доказывает? Конечно нет. Чтобы доказать эффект препарата на развитие рака молочной железы нужны серьёзные эпидемиологические исследования, включающие тысячи здоровых женщин, принимающих и не принимающих МГТ. Судьбу этих женщин нужно прослеживать годы и сравнить частоту развития рака в сравниваемых группах.
Я просмотрел научно-практическую онлайн конференцию на Рутубе, которая шла в прямом эфире в июне 2025 года: Благотворительный Фонд Лейлы Адамян. "Менопауза. Синергия знаний для лучшего решения". В двух сообщениях освещалась проблема МГТ и риска развития рака молочной железы. Оба доктора не проводили собственных эпидемиологических исследований, но в качестве аргументов приводили результаты таких исследований, опубликованных в мировой литературе. Давайте рассмотрим эти аргументы, обратимся к первоисточникам.
Первый докладчик Ярмолинская Мария Игоревна, акушер-гинеколог, доктор медицинских наук.
А вот что изложено в тех источниках литературы, на которые ссылается Мария Игоревна.
1. R J Baber, N Panay, A Fenton; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016 Apr;19(2):109-50. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166.
В этой работе не оценивался риск развития рака молочной железы, это рекомендации экспертов. «Основные выводы. Риск развития рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с проведением МГТ, является сложной проблемой. Повышенный риск развития рака молочной железы в первую очередь связан с добавлением синтетического прогестагена к терапии эстрогенами (непрерывная комбинированная терапия CEE + MPA) и зависит от продолжительности применения. При применении микронизированного прогестерона или дидрогестерона риск может быть ниже, чем при применении синтетического прогестагена».
Мой комментарий: риск, может быть, ниже, но не равен нулю, количественно не оценён.
2. Agnès Fournier, Franco Berrino, Françoise Clavel-Chapelon. Breast Cancer Res Treat . 2008 Jan;107(1):103-11. doi: 10.1007/s10549-007-9523-x. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study.
Целью данного исследования была оценка и сравнение связи между различными ЗГТ и риском рака молочной железы, используя данные французского когортного исследования E3N. Случаи инвазивного рака молочной железы были выявлены с помощью двухгодичных самостоятельных анкет, заполняемых с 1990 по 2002 год. За время наблюдения (средняя продолжительность 8,1 года постменопаузы) среди 80 377 женщин в постменопаузе было зарегистрировано 2354 случая инвазивного рака молочной железы. По сравнению с теми, кто никогда не использовал ЗГТ, использование одного эстрогена было связано со значительным увеличением риска в 1,29 раза (95% доверительный интервал 1,02–1,65). Ассоциация комбинаций эстроген-прогестаген с риском рака молочной железы значительно различалась в зависимости от типа прогестагена: относительный риск составил 1,00 (0,83–1,22) для эстрогена-прогестерона, 1,16 (0,94–1,43) для эстрогена-дидрогестерона и 1,69 (1,50–1,91) для эстрогена в сочетании с другими прогестагенами.
Мой комментарий: для эстрогена-дидрогестерона относительный риск развития рака молочной железы 1,16 (0,94–1,43) на грани статистической значимости.
3. Emilie Cordina-Duverger, Thérèse Truong, Antoinette Anger, Marie Sanchez, Patrick Arveux, Pierre Kerbrat, Pascal Guénel. Risk of breast cancer by type of menopausal hormone therapy: a case-control study among post-menopausal women in France. PLoS One. 2013 Nov1;8(11):e78016. doi: 10.1371/journal.pone.0078016.
Методы: Мы провели популяционное исследование случай-контроль во Франции с участием 1555 женщин в период менопаузы (739 пациентов и 816 контрольных). Подробная информация о применении МГТ была получена в ходе личных интервью. Были рассчитаны отношения шансов и 95% доверительный интервал с поправкой на факторы риска рака молочной железы.
Результаты: Мы обнаружили, что риск рака молочной железы различался в зависимости от типа прогестагена среди текущих пользователей терапии эстроген-прогестерон. Повышенного риска не наблюдалось среди пользователей терапии, получавших натуральный микронизированный прогестерон. Среди пользователей терапии эстроген-прогестерон, содержащей синтетический прогестин, отношение шансов составило 1,57 (0,99–2,49) для прогестагена, полученного из прогестерона, и 3,35 (1,07–10,4) для прогестагена, полученного из тестостерона.
Мой комментарий: препараты, содержащие эстроген-дидрогестерон не изучались.
4. Heli Lyytinen, Eero Pukkala, Olavi Ylikorkala. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynec2009;113:65-73.
Методы: Все финские женщины старше 50 лет, получавшие терапию эстроген-прогестагеном в течение не менее 6 месяцев в 1994–2005 гг. (N=221 551), были выявлены в национальном регистре медицинского возмещения и наблюдались на предмет возникновения рака молочной железы (n=6211 случаев) через Финский реестр онкологических заболеваний до конца 2005 г. Риск рака молочной железы у пациенток, получавших терапию эстроген-прогестагеном, сравнивался с риском среди населения в целом.
Результаты: Стандартизированное отношение заболеваемости для всех типов рака молочной железы не было повышено в течение первых 3 лет использования, но оно возросло до 1,31 (95% доверительный интервал 1,20-1,42) при использовании от 3 до 5 лет и до 2,07 (1,84-2,30) при 10 или более годах использования. Использование ацетата норэтистерона сопровождалось более высоким риском после 5 лет использования (2,03, 1,88-2,18), чем ацетата медроксипрогестерона (1,64, 1,49-1,79).
Мой комментарий: препараты, содержащие эстроген-дидрогестерон не изучались.
5. Yana Vinogradova, Carol Coupland, Julia Hippisley-Cox. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ.2020 Oct 28:371:m3873. doi: 10.1136/bmj.m3873.
Цель: оценить риски рака молочной железы, связанные с различными типами и продолжительностью заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Место проведения: британские врачи общей практики, предоставляющие данные для QResearch или Clinical Practice Research Datalink (CPRD), связанные с данными больниц, смертности, социальной депривации и реестра онкологических заболеваний (только для QResearch).
Участники: 98 611 женщин в возрасте 50–79 лет с первичным диагнозом рака молочной железы в период с 1998 по 2018 год, сопоставленных по возрасту, общей практике и индексной дате с 457 498 женщинами контрольной группы.
Результаты: В целом, 33 703 (34%) женщины с диагнозом рака молочной железы и 134 391 (31%) женщина из контрольной группы использовали ЗГТ в течение года до индексной даты. По сравнению с теми, кто никогда не использовал ЗГТ, у недавних пользователей (<5 лет) с длительным использованием (≥5 лет) как эстрогеновая терапия, так и комбинированная эстрогено-прогестагеновая терапия были связаны с повышенным риском рака молочной железы (скорректированное отношение шансов 1,15 (95% доверительный интервал 1,09–1,21) и 1,79 (1,73–1,85) соответственно). Для комбинированных прогестагенов повышенный риск был самым высоким для норэтистерона (1,88, 1,79–1,99) и самым низким для дидрогестерона (1,24, 1,03–1,48).
Мой комментарий: препараты, содержащие эстроген-дидрогестерон, статистически значимо на 24% повышали риск развития рака молочной железы.
Мой комментарий о выступлении: вывод Марии Игоревны об отсутствии риска развития рака молочной железы при МГТ эстроген-дидрогестерон не справедлив.
Второй докладчик Новикова Инна Павловна, акушер-гинеколог
Tetiana Tatarchuk , John C Stevenson, Qi Yu, Elke Kahler, Marcelo Graziano Custodio, Mulan Ren, Rossella E Nappi, Viktoriya Karpova, Tommaso Simoncini. Ultra-low-dose continuous combined estradiol and dydrogesterone in postmenopausal women: A pooled safety and tolerability analysis. Gynecol Endocrinol. 2024 Dec;40(1):2375577. DOI:10.1080/09513590.2024.2375577
Цель: оценить безопасность и переносимость сверхнизких доз эстрадиола и дидрогестерона (E0,5 мг/D2,5 мг) у женщин в постменопаузе.
Методы: В этом объединенном анализе данных трех клинических исследований оценивались эффекты непрерывной комбинированной сверхнизкой дозы эстрадиола и дидрогестерона у женщин в постменопаузе. Участницы получали E0,5 мг/D2,5 мг или плацебо в течение 13 недель (двойное слепое, рандомизированное, европейское исследование), E0,5 мг/D2,5 мг или плацебо в течение 12 недель (двойное слепое, рандомизированное, китайское исследование) или E0,5 мг/D2,5 мг в течение 52 недель (открытое, европейское исследование).
Результаты: В объединённый анализ было включено 1027 женщин (E0,5 мг/D2,5 мг, n = 736; плацебо, n = 291). Средняя продолжительность лечения составила 288,9 дня в группе E0,5 мг/D2,5 мг и 86,6 дня в группе плацебо. Доля женщин, у которых возникло ≥1 нежелательное побочное явление, была схожей в группах E0,5 мг/D2,5 мг и плацебо (50,1% против 49,5% соответственно). Нежелательные побочные явления наблюдались у 12 (1,6%) женщин, получавших Э 0,5 мг/D2,5 мг, и у 9 (3,1%) женщин, получавших плацебо. Боль в груди, как и маточные кровотечения (6,5% против 2,4%), наблюдалась чаще в группе, принимавшей Э 0,5 мг/Д2,5 мг, чем в группе, принимавшей плацебо (2,0% против 0,3%). Частота возникновения акне, гипертрихоза и увеличения веса была одинаковой в обеих группах.
Выводы: В трёх исследованиях ультранизкие дозы эстрадиола и дидрогестерона хорошо переносились женщинами в постменопаузе, без увеличения частоты нежелательных явлений по сравнению с плацебо.
Мой комментарий: здесь нет ни слова о развитии рака молочной железы. Риск развития рака молочной железы в этом исследовании не изучался.
Мой комментарий о выступлении: вывод об отсутствии риска развития рака молочной железы при МГТ эстроген-дидрогестерон голословен.
По проблеме МГТ и связанному с ней риску развития рака молочной железы проведено очень много исследований. Наиболее весомы и убедительны среди них метаанализы, оперирующие огромными фактическими данными. Так, в метаанализ Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer были включены сведения о 52 705 больных раком молочной железы и 108 411 здоровых женщинах из 51 исследования, проведенного в 21 стране. Среди женщин, получавших МГТ на момент анализа и за 1–4 года до того, относительный риск развития РМЖ нарастал на 1,023 (95 % ДИ 1,011–1,036; 2p = 0,0002) каждый год терапии. Для женщин, получавших МГТ ≥5 лет (в среднем 11 лет), относительный риск составлял 1,35 (95 % ДИ 1,21–1,49; 2p = 0,00 001) [Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350(9084):1047–59.PMID: 10213546.].
Спустя 20 лет был опубликован еще более грандиозный метаанализ, проведенный китайскими исследователями [Kang Wang, Feng Li, Li Chen, Yan-Mei Lai, Xiang Zhang, Hong-Yuan Li. Change in risk of breast cancer after receiving hormone replacement therapy by considering effect-modifiers: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Oncotarget. 2017 Aug11;8(46):81109-81124. doi: 10.18632/oncotarget.20154. ]. Были обобщены данные 35 отдельных исследований, повторно вычислены риски в группе из 3 898 376 здоровых и 87 845 больных раком молочной железы женщин. МГТ, состоявшая только из эстрогенов (эстрадиол, эстриол или конъюгированные эквин-эстрогены), сочеталась с относительным риском развития рака молочной железы, равным 1,14 (95 % ДИ1,05–1,22), по сравнению с женщинами, не получавшими МГТ. Каждый год такой МГТ увеличивал относительный риск на 1,02 (95 % ДИ 1,02–1,02). Не наблюдалось повышения риска развития рака молочной железы при вагинальном применении эстрогенов. При МГТ препаратами, состоявшими из эстрогенов и прогестинов (медроксипрогестерона ацетат, норэтистерона ацетат или дидрогестерон), относительный риск составил 1,76 (95 % ДИ 1,56–1,96), каждый год терапии увеличивал его на 1,08 (95 % ДИ 1,08–1,08). Если рассмотреть отдельно риск развития рака молочной железы при МГТ эстрадиолом-дидрогестероном, то его величина составляет 1,16 (1,01-1,31), то есть статистически значимое повышение риска на 16%.
Именно это я считаю выводом, отвечающим на Ваш комментарий, - фемостон при длительном приёме повышает риск развития рака молочной железы на 16%.