Механизмы, с помощью которых эндоканнабиноидная система выполняет столь разнообразные функции, многочисленны и до конца не изучены. Однако широко распространено мнение, что её роль в эмоциях и эмоциональном поведении в первую очередь связана с ретроградным торможением передачи сигналов между нейронами, например, за счёт постсинаптического воздействия на пресинаптические мембраны. Роль пресинаптических каннабиноидных рецепторов CB1 в действии эндоканнабиноидов была открыта довольно рано и позже легла в основу концепции ретроградного торможения. Согласно этой теории, нейротрансмиссия вызывает постсинаптическое высвобождение эндоканнабиноидов, которые ретроградно подавляют высвобождение нейромедиатора, вызвавшего этот процесс. Изначально считалось, что ретроградная передача сигналов ограничена определённым типом ГАМКергических, в частности холецистокинин (ХЦК) содержащих, тормозных нейронов. Это само по себе могло бы объяснить роль эндоканнабиноидов в эмоциях, поскольку этот тип ГАМК-интернейронов — в отличие, например, от парвальбумин-содержащих — изменяет сети гиппокампа таким образом, что это соответствует анксиолизу. Позднее это предположение было подтверждено поведенческими исследованиями, которые показали, что на тревожность действительно влияет взаимодействие между этими двумя системами. Однако последующие исследования показали, что рецептор CB1 может контролировать широкий спектр систем, включая глутаматную, серотониновую, ацетилхолиновую, дофаминовую, опиоидную, норадреналиновую и холецистокининовую нейротрансмиссию (рис. в посте). Кроме того, было обнаружено, что в головном мозге присутствует каннабиноидный рецептор CB2, который, как изначально считалось, находится исключительно на периферии. Эндоканнабиноиды также активируют постсинаптический ваниллоидный рецептор 1-го типа (TRPV1). или, в более общем смысле, каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRPV1-4; TRPA1, TRPM8;. Они также могут влиять на работу нейронов через рецепторы, сопряжённые с G-белком: GPR55 и GPR18. Их роль изучена плохо, но они обладают более высоким сродством к Δ9-ТГК, чем классические каннабиноидные рецепторы, и часто сами считаются каннабиноидными рецепторами. Эндоканнабиноиды также могут напрямую активировать ряд внутриклеточных путей передачи сигнала. Такие механизмы могут отвечать за тоническую эндоканнабиноидную сигнализацию, которая контролирует базальный синаптический выброс нейромедиаторов, а также за взаимодействие между нейронами и глиальными клетками, особенно астроцитами.
В каком-то смысле разнообразие молекулярных и клеточных эффектов эндоканнабиноидов обнадеживает, поскольку в общих чертах объясняет разнообразие их роли в функционировании организма и нейронов. В то же время это затрудняет понимание того, как контролируются конкретные функции. В этом обзоре проблема рассматривается с точки зрения тревожности.
Во-первых, мы рассматриваем основные исследовательские инструменты, используемые для изучения поведенческих функций эндоканнабиноидной системы. Мы оцениваем, на какие исследовательские вопросы, связанные с контролем тревожности, могут ответить эти инструменты. В следующих разделах мы обобщаем результаты, полученные с помощью каждого исследовательского инструмента. Мы обращаем внимание на расхождения в литературе, чтобы оценить предполагаемую клиническую значимость каждого подхода. Несмотря на то, что каждый из них внес существенный вклад в понимание роли эндоканнабиноидной системы, их ограничения не позволяют использовать их в качестве анксиолитиков. Наконец, мы представляем основные гипотезы о роли эндоканнабиноидов в тревожных расстройствах. По сути, они определяют типы тревожных расстройств, при которых могут быть полезны определённые эндоканнабиноидные агенты.
