Молекула NAD+ участвует в сотнях реакций, защищает ДНК и обеспечивает энергией каждую клетку. А теперь представьте, что с годами концентрация NAD+ истощается до 50% в разных типах тканей…
Жизненная энергия и роль NAD+: как её понимали раньше
«Франкенштейн» – яркая иллюстрация фундаментальной загадки жизни: технически мы можем собрать все детали, но оживить конструкцию не получится. Кажется, что в живое тело кто-то вдохнул жизненную силу/душу и т.п. Люди во все времена искали источник жизненной энергии. Давайте пробежимся по концепциям.
Самая ранняя – концепция души. Фигурирует с ранних цивилизаций и до сих пор, причём зачастую органично соседствуя с научными взглядами. Жизнь тела здесь объясняется наличием духа, вселяющегося в тело и покидающего его при смерти. Внутренняя сущность, душа, пронизывающая тело, иногда связывалась с дыханием или областью грудины; но не имела конкретного места. У древних египтян картина была посложнее. Система жизненных сил состояла их трёх частей (Ах, Ка и Ба). В цивилизациях, религией которых был буддизм, зачастую господствовали представления об универсальной энергии, одной на всех, проявляющейся через многие, в том числе частные телесные, процессы (пищеварение, мышление, кровообращение). От Античности до позднего Средневековья крупной раннемедицинской концепцией была гуморальная теория, согласно которой здоровье человека зависело от баланса четырёх основных жидкостей (гуморов). Кровь («сангвис») – горячая и влажная, связана с воздухом; жёлтая жёлчь («холе») – горячая и сухая, связана с огнём; чёрная жёлчь («мелэна холе») – холодная и сухая, связана с землёй, флегма (слизь) – холодная и влажная, связана с водой. Избытком или недостатком жидкостей объяснялись болезни и темпераменты.
Лишь к XIX веку была сформулирована клеточная теория. Из абстракции энергия стала цепочкой химических реакций. Жизненная энергия должна вырабатываться и использоваться на уровне клетки – уверены учёные до сих пор. В XX веке открыли АТФ (аденозинтрифосфат) – клеточную энергетическую «валюту». Его связи содержат значительное количество энергии, которая высвобождается при их разрыве, и может быть использована для различных клеточных функций. Современный научный конценсус таков, что жизнь поддерживается и функционирует за счёт энергии, получаемой извне (в основном от солнца через фотосинтез растений, а далее по пищевой цепи) и запасаемой в химических связях органических молекул, откуда потом извлекается через катаболизм.
Открытие АТФ в XX веке раскрыло механизм краткосрочного хранения энергии в клетке, но оставался вопрос: как именно энергия извлекается из питательных веществ (глюкозы, жиров) и передаётся на синтез АТФ? Здесь на сцену выходит NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) – один из «молекулярных курьеров» клетки, молекула, которая стала ключом к пониманию промежуточных этапов энергетического обмена.
Молекула NAD+: строение и функции
NAD+ – это базовая молекула, которая есть в каждой клетке с самого рождения. Она встроена в метаболизм, как, например, глюкоза или АТФ. Даже если мы не едим продукты с витамином B3 и не пьём NMN как пищевую добавку, наш организм найдёт способ его выработать (сальважным путём!) из того, что есть. Правда, с возрастом «своих» материалов начинает не хватать.
Визуально молекулу NAD+ можно представить как состоящую из двух соединённых блоков: никотинамидного кольца (производное витамина B3, ниацина) и аденина (такого же, как в АТФ и ДНК). Связаны они двумя фосфатными группами.
Интересно, что NAD+ – одна из древнейших молекул в метаболизме, и её структура практически идентична у бактерий, растений и млекопитающих, что подчёркивает её фундаментальное значение для жизни. Так почему же с возрастом NAD+ становится всё меньше?
Дефицит NAD+ с возрастом: основные причины
Выражение, что что-либо «снижается с возрастом» – мы можем слышать о десятках биохимических показателей. Фишка биомаркеров старения в том, что в некоторых случаях они показывают состояние организма лучше, чем хронологический возраст. NAD+ находится в эпицентре молекулярных механизмов старения.
Причины возрастного дефицита NAD+:
- Сальважный путь больше не «спасает». Мы ещё разберём сальважный путь параграфом ниже, но ключевая проблема в том, что с возрастом он не успевает восполнять стремительно растущие потери NAD+. А почему с возрастом накапливаются повреждения ДНК? Отчасти потому, что способность клеток к восстановлению (репарации) снижается, а воздействие повреждающих факторов (как внутренних, например, свободных радикалов, так и внешних, типа УФ-излучения) продолжается на протяжении всей жизни. В результате повреждения возникают быстрее, чем успевают устраняться.
- Возрастает потребление NAD+ активированными ферментами. Главным образом, речь идёт о ферменте CD38, активность которого резко возрастает при хроническом воспалении (инфламейджинге) – неизменном спутнике старения.
- Нарушается регуляция сиртуинов, усиливается митохондриальная дисфункция. Наверняка вы уже слышали про сиртуины как «белки долголетия». Им жизненно необходим NAD+. Когда NAD+ становится мало, сиртуины «засыпают», переставая контролировать важнейшие процессы: выключается производство новых митохондрий, снижается антиоксидантная защита, накапливаются клеточные отходы. Без их надзора митохондрии работают хуже и производят больше вредных свободных радикалов.
- Снижается доступность предшественников NAD+. Это касается как эндогенных предшественников (например, аминокислоты триптофана), так и тех, которые поступают в основном с пищей.
- Снижается функции тимуса и запускается иммунное старение. Этот процесс происходит вовсе не сам по себе, а на фоне хронического системного воспаления и дефицита NAD+. Сам иммунный дисбаланс (иммунное старение) «тянет за собой» целый ряд патологических процессов.
Дисбаланс NAD+ создает самоподдерживающийся цикл, ускоряющий клеточное старение и развитие возрастных заболеваний, что делает восстановление уровня NAD+ перспективной стратегией для поддержания здоровья в пожилом возрасте.
Биохимия NAD+: пути преобразования прекурсоров в NAD+
В клетках млекопитающих NAD+ не создается с нуля каждый раз – организм искусно использует несколько путей рециркуляции и преобразования, зависящих от конкретных предшественников (прекурсоров).
- Триптофан (Trp)
- Никотиновая кислота (NA, ниацин, витамин B3)
- Никотинамид (NAM)
- Никотинамид рибозид (NR)
Каждый прекурсор имеет свой уникальный «маршрут» к конечной цели – молекуле NAD+. Рассмотрим эти пути подробно.
1. Сальважный путь из никотинамида (NAM).
Название этого пути на английском звучит импозантно: «путь спасения» (от английского «salvage»). Это основной путь переработки NAD+ в организме. Когда NAD+ расходуется ферментами (например, сиртуинами), он распадается на никотинамид (NAM) и ADP-рибозу. Фермент NAMPT (никотинамидфосфорибозилтрансфераза) превращает NAM в NMN, который затем конвертируется в NAD+ ферментом NMNAT. Обратите внимание, сальважный путь – гениальная система «ресайклинга», где организм буквально собирает новый NAD+ из отходов его же распада!
2. Сальважный путь через никотинамид рибозид (NR).
NR – более «продвинутая» версия NAM, так как уже содержит рибозу. Фермент NRK (никотинамидрибозилкиназа) фосфорилирует NR в NMN, который затем превращается в NAD+. Этот путь обходит «узкое место» NAMPT, поэтому NR считается эффективным прекурсором.
3. Dе novo путь (из триптофана).
Самый длинный и энергозатратный. Триптофан через серию реакций (кинурениновый путь) превращается в хинолиновую кислоту, затем в NAМN, и наконец в NAD+. Этот путь активируется при сильном дефиците NAD+.
4. Путь Пресс-Хендлера.
Альтернативный путь для никотиновой кислоты. Назван в честь открывших его учёных. Никотиновая кислота сначала превращается в NAМN ферментом NAPRT, затем в NAD+. Этот путь особенно важен в печени и почках, где активно метаболизируется ниацин из пищи.
5. Прямое использование Никотинамид Мононуклеотида (NMN).
Самый короткий и эффективный путь. NMN попадает в клетки через специфический транспортёр Slc12a8 (особенно активен в кишечнике), где всего одним ферментативным шагом (NMNAT) превращается в NAD+. Это объясняет, почему NMN повышает уровень NAD+ быстрее других прекурсоров.
NMN — лучший прекурсор для повышения уровня NAD+
В международном исследовании специалистов из Австралии и Египта от 2021 года сравнивались NMN, NR, NMNH и DNR. NMN и DNR (он тоже исследуется как потенциальный прекурсор с уникальными свойствами) показали лучшую биодоступность в тканях. Немалую роль здесь играет специализированный транспортёр для NMN – Slc12a8. Этот мембранный белок активно переносит целую молекулу NMN внутрь клеток-мишеней (например, в кишечнике и других тканях). Хотя роль Slc12a8 требует дальнейшего изучения (например, его экспрессия варьируется), его существование объясняет, почему NMN так эффективно повышает внутриклеточный NAD+ по сравнению с некоторыми другими прекурсорами.
Вот путь от NMN к NAD+ (пошагово):
Приём NMN → Быстрое всасывание в кровь (через слизистую тонкого кишечника) → Пиковая концентрация в плазме крови → Транспорт в клетки → Финальное преобразование в цитоплазме (внутри клетки NMN встречается с ферментом NMNAT (NMN аденозилтрансфераза, и это единственная реакция, которая требуется) → Мгновенное повышение NAD+.
Свежесинтезированный NAD+ немедленно включается в метаболические процессы: активирует сиртуины, питает митохондрии для выработки АТФ, поддерживает репарацию ДНК. Пиковые уровни NMN в плазме крови достигаются примерно через 10 минут после введения. После введения NMN уровни NAD+ значительно увеличиваются в течение 30 минут.
NMN – «почти готовый» NAD+. Короткий путь преобразования (всего 1 ферментативный шаг внутри клетки), наличие спецтранспортёра и мгновенный эффект делают его оптимальным прекурсором для быстрого восполнения NAD+, особенно при возрастном дефиците.