Что такое окулофарингеальная мышечная дистрофия (ОФМД)
ОФМД — редкая, медленно прогрессирующая миопатия, характеризующаяся слабостью мышц век (глаз) и горла (глотки). Кроме того, ОФМД может сопровождаться слабостью проксимальных (расположенных ближе к средней линии тела) и дистальных (конечностей) мышц.
Каковы симптомы ОФМД
Наиболее частыми проявлениями заболевания являются затрудненное глотание (дисфагия) и опущение века (птоз). По мере прогрессирования заболевания у некоторых людей с ОФМД также возникают трудности с передвижением.
Симптомы окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД) обычно проявляются не раньше 45–50 лет, но могут проявиться и раньше. Человек с ОФМД может сначала заметить опущение век (птоз ) , которое постепенно приводит к запрокидыванию головы назад для лучшего обзора.
Помимо опущенных век, пациенты могут заметить, что они часто задыхаются и испытывают трудности с глотанием ( дисфагия ).
При аутосомно-доминантной форме ОФМД (наследуется от одного родителя) первые симптомы обычно проявляются в возрасте от 43 до 60 лет. При рецессивной форме ОФМД (наследуется от обоих родителей) первые симптомы обычно проявляются после 60 лет .
Другие симптомы, связанные с ОФМД, включают слабость языка (82% пациентов), слабость проксимальных отделов нижних конечностей (мышечная слабость от бедер до пальцев ног; 71% пациентов), влажный голос из-за скопления слюны (67% пациентов), ограничение взгляда вверх (61% пациентов), слабость мышц лица (43% пациентов) и слабость проксимальных отделов верхних конечностей (слабость выше бедер и в руках; 38% пациентов)
Что является причиной ОФМД
ОФМД вызывается генетическим дефектом гена PABPN1 , который приводит к выработке нефункционального белка, образующего скопления в мышечных клетках. ОФМД поражает мужчин и женщин в равной степени, и этот генетический дефект может быть унаследован как от одного родителя (аутосомно-доминантная, наиболее распространённая форма), так и от обоих родителей (аутосомно-рецессивная форма).
Ген, дефектный при окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), был обнаружен в 1998 году. Он несет инструкции для белка, связывающего полиаденилат (PABPN1), который в норме присутствует в ядре клетки.
Исследователи подозревают, что при ОФМД наличие дополнительных аминокислот в белке, вырабатываемом дефектным геном PABPN1, приводит к слипанию белка PABPN1 в ядрах мышечных клеток, что может нарушать функционирование клеток.
При исследовании мышечной ткани человека с ОФМД под мощным микроскопом в ядрах мышечных клеток (клеточных компартментах, содержащих хромосомы) можно увидеть скопления белков, называемые включениями, а также в мышечных клетках появляются пузырьковые структуры (вакуоли).
ОФМД обычно наследуется по доминантному типу, то есть для развития заболевания достаточно одной копии гена, ответственного за дефект. В редких случаях ОФМД может наследоваться по рецессивному типу, то есть человек с ОФМД получил две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя.
Каково начало и прогрессирование ОФМД
Симптомы ОФМД обычно проявляются только к 40–50 годам, и слабость прогрессирует медленно. Средний возраст начала птоза составляет 48 лет, а дисфагии — 50 лет.
Диагностика ОФМД
Врач может заподозрить диагноз ОФМД на основании клинического обследования, подробного анамнеза пациента и выявления характерных признаков, таких как птоз, дисфагия и дизартрия. Диагноз ОФМД обычно подтверждаются с помощью анализов крови, выявляющих аномалии гена PABPN1 , связанные с ОФМД. Иногда биопсия мышц может помочь подтвердить диагноз, обнаруживая связанные с ОФМД изменения в мышечных клетках, которые можно увидеть под микроскопом.
Хотя в настоящее время не существует метода лечения ОФМД, поддерживающая многопрофильная помощь может улучшить общее состояние здоровья людей с этим заболеванием. Планы лечения обычно составляются индивидуально в соответствии с потребностями пациента и могут включать рекомендации различных специалистов. Симптоматическое лечение включает:
Птоз
Для лечения птоза некоторые люди используют насадки на очки, которые удерживают глаза открытыми, известные как костыли для коррекции век/птоза, в качестве временного решения. Если птоз мешает зрению, иногда рекомендуется пластическая операция. Цель операции — поднять веки, чтобы пациенты могли видеть. Однако осложнения после операции встречаются часто и могут включать инфекцию или невозможность полностью сомкнуть веки.
Дисфагия
Существует ряд методов лечения дисфагии, от фиксации головы в разных положениях до изменения размера и/или консистенции пищи и жидкостей. Нарезание пищи на мелкие кусочки и использование коммерческих загустителей для придания жидкостям более комфортной консистенции являются распространёнными методами облегчения глотания. Людям с ОФМД, которые часто испытывают поперхивание во время еды или питья, может потребоваться оценка способности глотать у специалиста.
В запущенных случаях может быть оправдана нехирургическая процедура, называемая крикофарингеальной дилатацией (КПД), или хирургическая процедура, называемая КП-миотомией. Эти процедуры направлены на мышцы, окружающие глотку, чтобы облегчить прохождение пищи и жидкостей в пищевод. КП-миотомия в большинстве случаев облегчает симптомы, однако примерно у трети пациентов с ОФМД симптомы дисфагии возвращаются через несколько лет после операции. Другой вариант лечения в запущенных случаях — введение зонда для кормления извне непосредственно в желудок, что полностью исключает глотание.
Слабость конечностей
Пациентам с ОФМД, испытывающим мышечную слабость в верхней части ног и бедрах, может быть трудно ходить. Чтобы избежать спотыкания и падений, им рекомендуется использовать ортопедические приспособления, такие как ортезы, трости или ходунки . Для облегчения передвижения на поздних стадиях заболевания пациентам с ОФМД может потребоваться инвалидная коляска.
Пациенты с ОФМД, испытывающие мышечную слабость в плечах и предплечьях, могут испытывать трудности с выполнением повседневных задач. Слабость в руках, ограничивающую их подвижность, можно устранить с помощью адаптивных методов, в том числе эрготерапии. Например, могут помочь такие стратегии, как размещение предметов в легкодоступных местах.
Хотя стандартом лечения по-прежнему остаётся симптоматическое лечение, научные достижения и перспективы появления более эффективных методов лечения вселяют надежду для людей с ОФМД. Знания о генном дефекте, лежащем в основе ОФМД, и процессах, способствующих развитию заболевания, определяют разработку новых стратегий лечения.
Области активных исследований по поиску целевых методов лечения ОФМД включают:
Генная терапия – этот подход направлен на предотвращение образования аномального белка PABPN1 из дефектного гена PABPN1 , а также на внедрение нормального гена PABPN1 в мышечные клетки. Генная терапия успешно применялась в доклинических исследованиях (на животных) OPMD, и ожидается, что один из таких препаратов, BB-301 (AXO-AAV-OPMD) от Benitec Biopharma , Препарат BB-301 в настоящее время проходит клинические испытания фазы 1b/2a для лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОПМД). BB-301 является ведущим препаратом в линейке разработки компании Benitec, и в настоящее время проводятся ранние клинические исследования..
Фармакологическое вмешательство – малые химические соединения, блокирующие агрегацию белков внутри клетки, рассматриваются для лечения ОФМД. Однако только один препарат, трегалоза, дошёл до стадии клинических испытаний . Трегалоза продемонстрировала некоторую эффективность в клинических условиях, но всё ещё находится на стадии изучения.
Клеточная терапия – Трансплантация мышечных клеток-предшественников (миобластов) из здоровых мышц пациента в пораженные мышцы показала многообещающие результаты в клинических испытаниях . Однако для достижения эффекта требуется большое количество клеток, а трансплантируемые клетки по-прежнему несут дефект в гене PABPN1 . Одним из подходов к решению этой проблемы является использование стратегий редактирования генов для коррекции дефекта в миобластах перед трансплантацией.
Помимо генно-ориентированных подходов, исследователи изучают способы сохранения мышечных клеток при ОФМД. Один из методов — использование антител для блокирования миостатина , белка, который обычно подавляет рост мышц. Исследования на животных, посвященные ОФМД, показали, что этот подход способствует увеличению мышечной массы. Исследователи также изучают биохимические сигналы, способствующие восстановлению, поддержанию и регенерации мышц, с целью улучшения этих функций при ОФМД.