Таинственный ген.
В декабре 1990 года группа генетиков под руководством Мэри-Клэр Кинг опубликовала данные исследования 23 многодетных семей, с очень высокой частотой рака молочной железы.
Ученым удалось связать эти заболевания с перестройками длинного плеча 17й хромосомы. Поскольку расшифровка человеческого генома на тот момент только начиналась, выделить сам ген исследователям не удалось.
"Гипотетический" ген был назван BRCA1 (BReast CAncer 1), то есть "ген рака молочной железы №1"
Так началась охота на ген, ответственный за наследственный рак молочной железы.
BRCA2
Годом позже профессор Жильбер М. Ленуар и его коллеги выяснили, что та же перестройка 17й хромосомы наблюдалась у пациентов с наследственным раком яичников.
Им удалось более точно локализовать ген до области в 8 сантиморган на длинном плече 17й хромосомы.
Кроме того, Ленуар установил, что вероятность рака у носителей мутации 17й хромосомы очень сильно различалась. Ученый предположил, что существует другой ген, участвующий совместно с BRCA1 в развитии наследственного рака.
В сентябре 1994 года при изучении 15 семей с высокой частотой рака молочной железы, без мутации в 17й хромосоме, была выявлена перестройка участка ДНК в 13 хромосоме, названная BRCA2. В октябре того же года был полностью выделен ген BRCA1.
Однако, локализация и секвенирование генов BRCA1 и BRCA2 не дало никакой информации о роли белков, которые они кодировали.
Биологическая роль BRCA1 и BRCA2
В результате анализа ДНК в клетках исследованных семей, была выявлена мутация генов BRCA1 и BRCA2 и потеря гетерозиготности (LOH) по этим генам.
Несмотря на то, что выделение самих генов никак не приблизило к пониманию функции, закодированных в них белков, ученые предположили, что они являются супрессорами опухолевого процесса.
Начиная с 1996 года несколько групп ученых по всему миру сфокусировались на выяснении функции белков, кодируемых генами BRCA.
Исследования на мышах показали, что эти гены играют важную роль в эмбриональной пролиферации, так как эмбрионы с гомозиготной мутацией погибали. В то время, как гетерозиготные мыши выживали, и могли размножаться.
Исследования укрепили уверенность ученых в том, что BRCA1 и BRCA2 совместно учувствуют в механизме обеспечения стабильности хромосом.
В 1997 году ученые выяснили, что BRCA1 и BRCA2 содержат домены, которые способны связываться с фактором транскрипции GAL4, активируя транскрипцию в клетках дрожжей. Кроме того BRCA1, как оказалось, целиком является компонентом эукариотической РНК полимеразы.
Оставалось непонятным, почему поломка генов, участвующих в таких важных функциях для любой клетки организма, повышает риск рака только в некоторых тканях.
Перспективы исследования BRCA1 и BRCA2
Ученым пока не совсем понятен механизм избирательного влияния мутации генов BRCA1 и BRCA2 на рак молочной железы и яичников. На данный момент существует две основные теории, объясняющих возможную причину, которые требуют дальнейшего развития.
Первая, это существование в составе обоих генов специфических участков, отвечающих за защиту от рака молочной железы и рака яичников.
Вторая, это более высокая нестабильность генов, связанная с мутациями BRCA1 и BRCA2 в эстроген-зависимых тканях.
Открытие генов BRCA приблизило нас к пониманию механизмов развития наследственных форм рака молочной железы.
Это особенно важно, поскольку BRCA-ассоциированный рак молочной железы встречается в более молодом возрасте. Средний возраст таких пациенток составляет 45 лет.
Дальнейшее изучение механизмов влияния поломки этих генов на развитие рака молочной железы, позволит разработать новые методы профилактики и лечения этого опасного заболевания.