Немного моих лекций начинаются с эпиграфов. Эта одна из них. К ней я пристроил Ницше. Так вот, цитата: человек – это канат, натянутый над пропастью между животным и сверхчеловеком. По мнению товарища Фридриха, каждый из нас шагает по нему – все человечество в целом – балансируя на краю гибели. Равновесие биохимических процессов внутри нас определяет, как скоро у нас переварится пища, что вызовет у нас аллергию, какое у вас сейчас настроение и так далее. Каждый наш поступок – шажок или вперед, или назад, по тому самому канату. И, с течением времени, когда мы стареем, шаги становятся все более и более неловкими – упасть в пропасть становится все проще с каждым днем. Как удержаться на этом канате как можно дольше? И до конца дней шагать по нему бодро? Сегодня мы как раз об этом и поговорим.
Ученые имеют определение для процесса старения. Это возрастание риска смерти с течением времени. И, как правило, чем дольше существует организм, тем выше становится этот риск. Каждые 8 лет человеческой жизни этот риск увеличивается вдвое – и растет, таким образом, по экспоненте.
Справа вы видите сравнительную диаграмму – распределение риска смерти мужчин и женщин в России, рассчитанную в 2012 году. По вертикальной оси – возраст, по горизонтальным – условная шкала риска смерти. Рассмотрите ее внимательно. Какие выводы вы можете из нее сделать? Первое – мужчины обгоняют женщин по величине риска уже чуть ли не с 15 лет и далее уверенно держат первенство – отсюда и меньшая продолжительность жизни у мужчин. Второе: относительно высокий риск наблюдается на первом году жизни – маленький человек только-только осваивает этот мир, и иногда со смертельным исходом. Кроме того, в числе причин здесь – несовместимые с жизнью врожденные патологии обмена веществ. Третье: пики, наблюдаемые в среднем возрасте – инфаркты, инсульты, онкология, диабет, несчастные случаи, стартующие со слов «смотри как могу». А дальше, обратите внимание, риск снижается и в районе 90-100 лет становится постоянным – это и есть то самое долголетие, когда организм выходит на плато величины риска смерти. До сих пор не только в России, но и по всему миру среди причин смерти первое место уверенно держат сердечно-сосудистые патологии – больше половины случаев. Далее идет рак, затем различные неестественные причины – травмы, отравления, убийства.
В науке, если что-то измеряется, то должна быть единица измерения. Для вероятности смерти это микроморт – риск, при котором вероятность смерти составляет один на миллион.
У каждого человека есть условная копилочка, в которую он складывает, или наоборот, достает оттуда микроморты. И соответственно, каждый из вас имеет свой их запас. Такие своеобразные очки смерти, причем часть из них действует временно, только во время совершения действия – например поездка на мотоцикле длиной в 12 километров временно пополнит вашу копилочку тремя микромортами. А часть вы приобретаете навсегда – пол-литра вина или сигарета наградит вас одним микромортом – благодаря увеличению риска цирроза печени и рака легких соответственно. С частью прейскуранта вы можете ознакомиться на картинке выше. Но фокус в том, что и эти постоянные микроморты можно снять – чтобы понять, как это сделать, нам нужно вспомнить или узнать, как устроен наш с вами организм.
Человек относится к живому? Да. Орган, например, печень - относится? Да. Гепатоцит – клетка печени – живая? Да. А молекулы белков, работающие в клетках? Уже нет. Клетка – мельчайшая единица живого, и весь наш организм состоит из них.
Когда-то вы были одной единственной клеткой – которая начала ускоренно делиться на одинаковые клетки. Затем они специализировались – каждый тип взял на себя свою работу – так появились ткани, формирующие все органы нашего тела. А как первые, абсолютно одинаковые клетки поняли, что им пора специализироваться? Как они поняли, во что им специализироваться? Дело в том, что почти в каждой клетке нашего тела есть универсальная инструкция, полученная нами от родителей – она зашифрована с помощью молекул химических веществ, собранных в цепь – молекулу ДНК. Инструкция эта длинной два метра, а клетки очень маленькие, поэтому она очень плотно упакована. Намотана на катушки – гистоны – такие специальные упаковочно-регуляторные белки. ДНК, намотанная на гистоны, скручивается в нити хроматина, а из них уже формируются хромосомы – буковка Х на картинке выше. Хромосом у человека должно быть 46 штук – если их будет больше или меньше, то можно получить «ачивку» в виде синдрома Дауна или внутриутробной смерти.
Гистоны могут плотнее или свободнее упаковывать ДНК – свернутая в гетерохроматин, она не может быть прочитана. А если подразвернуть ее, то получится эухроматин – так ее можно вполне прочитать. Это – ключевой механизм дифференцировки стволовых клеток – в клетках разных тканей развернутыми остаются разные участки, считываются разные инструкции, и, соответственно, клетки выполняют разную работу. Своего рода специальное образование у клеток – какую книжку прочитал, такую работу и делаешь. Но сама ДНК не делает работы. Упрощенно говоря, с участков ДНК снимаются копии на специальную, похожую на ДНК молекулу – РНК. Она играет роль переносчика информации из святая святых клетки – ядра, до цитоплазмы – внутриклеточной среды. В ней специальные органоиды клетки – рибосомы – собирают главных работяг нашего организма – белки. У них в нашем организме много функций. Те, что переваривают для нас пищу, называют ферменты, актин и миозин – основа наших мышц, а мышцы, у нас, буквально, везде – в скелете, внутренних органах, сосудах.
Наш организм приспособился использовать белки в качестве ловцов вредных молекул и частиц – их называют антитела, и наш организм использует их для борьбы с инфекцией. Фактически, всё наше тело держится на белках. В критических случаях, организм может даже переваривать свои белки, накопленные в мышцах. Так вот, одна из самых свежих теорий старения, а главное, способа его преодоления, завязана на них самих.
Но, для начала, давайте отследим, как человечество подбиралось к эпигенетической теории старения, фактически, попутно собирая ее составные фрагменты.
Еще раз акцентирую ваше внимание – человечество перелопатило все эти теории, подразумевая в моменте, что в них основные причины. Однако, впоследствии выяснялось, что они лишь составляющие и производные. Итак, старение – эволюционно выгодный процесс. Для каждого биологического вида главное – максимально эффективно приспособиться к окружающей среде – это процесс называется адаптация. Приспособление происходит за счет приобретения признаков благодаря случайным изменениям ДНК. Этот процесс происходит наиболее значимо в момент полового размножения организмов – благодаря мутациям и комбинации генов родительских организмов. Потомки, если повезет, окажутся более приспособленными к окружающим условиям – и чтобы они могли выжить, менее приспособленные родители должны погибнуть для экономии ценных ресурсов. Поэтому эволюция заложила в живые организмы программу смерти. Однако, существуют примеры животных, фактически, демонстрирующие бессмертие в благоприятных условиях: голые землекопы, медузы, гидры.
Ученых это не устроило, и они продолжили копать дальше – конкретизировать пытались в сторону «запрограммированности» смерти в ДНК, эндокринной системе, иммунной системе – главных регуляторных и защитных системах. Но все оказывалось слишком неопределенно – наука имела дело лишь со следствиями, но не с причинами. С уровня систем тогда погрузились на уровень молекул – и во главу угла оставили ДНК, а точнее, ценность последовательности генетического кода, с которой человек родился. Считалось, что ее нарушение – та сама причина старения. Поломка ДНК, в самом деле, очень плохая история. Эта термически нестабильная молекула окутана множеством систем восстановления. А то, что несет для нее угрозу – высокоэнергетическое проникающее излучение, напрямую ломающее связи. Нам оно не страшно в обычной жизни – не каждый день мы облучаемся рентгеном и попадаем под воздействие радиации, хотя ультрафиолет солнца тоже может изрядно напакостить. Другое воздействие, губительное для ДНК – активные частицы, именуемые радикалами. Вот тут много зависит от нас: насколько мы подвергаем себя воздействиями различной химии, правильно питаемся, полноценно спим – настолько наша ДНК останется в целостности. Каждое повреждение ДНК чинится специальными белками – эпигенетическими факторами. Они - хранители ДНК. К ним же относятся и гистоны – катушки, на которые эта молекула намотана. Так вот, в настоящее время считается, что эпигенетика – состояние аппарата, обслуживающего ДНК, а также все модификации, которые они осуществляют с данной молекулой – ключ к преодолению старения. Именно эпигенетические факторы активируют и деактивируют гены – участки в ДНК, считываемые для выполнения инструкций. То есть, фактически, еще и определяют дифференцировку клеток.
Эпигенетические механизмы регулируют работу всей клетки. Их сбой может привести к ее гибели, перерождению в раковую, угасанию функций. Регуляция осуществляется за счет сматывания/разматывания ДНК на гистоны, обеспечивающего или закрывающего доступ к считыванию информации, а также метилирования и деметилирования самой ДНК, блокирующего считывание.
Все это происходит под влиянием условий окружающей среды. Люди, имеющие одинаковую ДНК – однояйцевые близнецы, с течением жизни становятся все менее и менее похожи друг на друга. При одинаковой ДНК у них будет различный эпигенетический профиль – обуславливающий различия в биохимии, физиологии и внешних признаках.
И вот мы с вами подобрались к самому главному – можно ли, и если можно, то как, управлять этой эпигенетической кухней? Оказалось, можно. Вплоть до обращения старения вспять – правда, пока удалось омолодить только глаз старой мыши. И тем не менее, знакомьтесь – это профессор генетики гарвардского университета Дэвид Синклер, молодой на вид мужчина, которому на современном фото 56 лет.
В свои 40 он выглядел скорее на 50. Нет, он не носил кольцо в Мордор и не оставил его себе. Просто он применяет на себе закономерности образа жизни, поддерживающие долголетие. Но о них чуть позже, а пока – его эксперимент. Он взял двух мышей из одного – и жизнь их ничем не отличалась друг от друга, кроме как тем, что ДНК одной из них Синклер нещадно крошил химическим воздействием. Эпигенетические факторы аккуратно ее чинили, но со временем начали сбоить – оставляя свернутые и развернутые участки ДНК в ошибочных местах. Проявилось это в том, что эта несчастная мышь состарилась сильно раньше – обе мыши, одинакового хронологического, но разного биологического возраста, на фото. При идентичной ДНК особи отличались – эпигенетические часы правой шли гораздо быстрее.
Про эпигенетические часы. По расположению на ДНК эпигенетических меток можно установить истинный биологический возраст организма.
Этим вопросом занимались несколько коллективов ученых, но наиболее удобную систему придумал Хорват с сотрудниками. Он предложил набор эпигенетических меток, проявляющих корреляцию с возрастом. Оценив их, можно установить истинный биологический возраст организма – не только человека. Кстати, возраст организма самого 56-ти летнего мучителя мышей Синклера, измеренный по часам Хорвата, составляет 31 год.
Так что же он сделал, чтобы в свои возрасте быть на 20 лет моложе? Его рекомендации доступны всем, и не требуют каких то специальных средств, кроме одобрения врача в каждом индивидуальном случае. Нужен простой советский... Шучу. Во первых, ограничить повреждения ДНК: минимизировать нахождение на солнце, исключить контакт с генотоксичными веществами - мутагенами и канцерогенами. Во вторых, организовать себе периодическое голодание. В третьих, находиться в некомфортной температуре: или немного жарко, или немного холодно. В четвертых, свести количество потребляемого белка к минимуму. Естественно, все это должно производиться под наблюдением врача, и без дефицитов по витаминам, макро и микроэлементам. Организм должен иметь все необходимое - но не более того.
Как это работает? Суть в том, чтобы создать организму небольшой стресс для манипулирования определенными генами. В живых организмах, начиная с одноклеточных, выработались два способа существования. В избытке питательных веществ и комфортных условиях жизнь стремится к размножению и не экономит ресурсы - поэтому метаболизм ускоряется, расходуя ресурс скорее на передачу генетического материала. В неблагоприятных условиях наоборот - все силы направляются на сохранение имеющегося организма, активируются системы восстановления, биологические часы замедляются, ресурсы экономятся, чтобы пережить неблагоприятные времена. Так, жарой или холодом, голодом мы активируем сиртуины - гены, экспрессия которых приводит к активации систем восстановления, а уменьшая повреждения ДНК мы упрощаем им работу. А дефицит питательных веществ во время периодического голодания изменяет экспрессию АМПК и мТОР, регулирующих скорость метаболизма, замедляя его и переводя в режим экономии.
Вот и весь секрет молодости - в поддержании баланса. Не даром врачи рекомендуют больным - холод, голод и покой. До новых встреч!