Найти в Дзене
ЭПИГЕНИКА
1417 подписчиков

Исследование продемонстрировало возможность изменения генных «переключателей» для воздействия на воспалительные процессы

3
3 мин
Технология CRISPR позволила учёным манипулировать активностью определённых генов в лабораторных условиях, изменяя их эпигенетические метки. Исследователи из Института изучения лейкемии Хосепа Каррераса показали, что можно точно регулировать метилирование ключевого гена, отвечающего за воспалительную реакцию (IL1RN). Это изменяет реакцию клеток на внешние стимулы. Открытие приближает создание новых методов лечения воспалительных заболеваний, включая миелоидный лейкоз, основанных на редактировании эпигенома. Гены, фрагменты ДНК в хромосомах, контролируют большинство процессов в клетках. Каждая клетка активирует нужные гены, подавляя остальные с помощью молекулярных регуляторов. Ошибки в этих регуляторах могут привести к аномальному поведению клеток и заболеваниям, таким как рак или аутоиммунные расстройства. Активность этих регуляторов зависит от их метильного статуса — химических меток на ДНК. Новые инструменты на базе CRISPR-Cas9 позволили команде под руководством доктора Хосе Луиса Са
Оглавление

Технология CRISPR позволила учёным манипулировать активностью определённых генов в лабораторных условиях, изменяя их эпигенетические метки. Исследователи из Института изучения лейкемии Хосепа Каррераса показали, что можно точно регулировать метилирование ключевого гена, отвечающего за воспалительную реакцию (IL1RN). Это изменяет реакцию клеток на внешние стимулы. Открытие приближает создание новых методов лечения воспалительных заболеваний, включая миелоидный лейкоз, основанных на редактировании эпигенома.

Гены, фрагменты ДНК в хромосомах, контролируют большинство процессов в клетках. Каждая клетка активирует нужные гены, подавляя остальные с помощью молекулярных регуляторов. Ошибки в этих регуляторах могут привести к аномальному поведению клеток и заболеваниям, таким как рак или аутоиммунные расстройства.

Активность этих регуляторов зависит от их метильного статуса — химических меток на ДНК. Новые инструменты на базе CRISPR-Cas9 позволили команде под руководством доктора Хосе Луиса Сардины управлять метилированием гена IL1RN в клетках, полученных из человеческих лейкозных клеток. Это включало и выключало ген, добавляя или удаляя метки.

IL1RN демонстрирует сильную корреляцию между метилированием и экспрессией во время дифференцировки миелоидных клеток в первичных клетках человека.
IL1RN демонстрирует сильную корреляцию между метилированием и экспрессией во время дифференцировки миелоидных клеток в первичных клетках человека.

Исследование, опубликованное в Science Advances, под руководством доктора Джеммы Валькарсель и доктора Эстебана Бальестара показало, как контроль активности IL1RN влияет на выработку воспалительных клеток. Эти клетки аномально реагируют на раздражители, производя модифицированные воспалительные цитокины и влияя на рост опухолей в лабораторных моделях.

Эксперимент подтвердил, что метилирование ДНК регулирует активность ключевых генов иммунной системы, таких как IL1RN, влияя на воспаление и развитие опухолей. Это первое экспериментальное доказательство связи между метилированием и иммунной функцией.

Эти знания открывают перспективы для разработки новых методов лечения, вмешиваясь в биологические процессы иммунных клеток. Это может стать основой для лечения лейкемии и других воспалительных заболеваний.

Источник информации: Gemma Valcárcel et al, Modulating immune cell fate and inflammation through CRISPR-mediated DNA methylation editing, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adt1644

Дополнительная информация

Ген IL1RN кодирует интерлейкин-1 рецепторный антагонист (IL-1Ra) — ключевой противовоспалительный белок, подавляющий сигналы IL-1β и IL-1α. Эпигенетические механизмы (не изменяющие структуру ДНК, но влияющие на активность генов) позволяют модулировать экспрессию этого гена, снижая риски воспалительных, аутоиммунных и онкологических заболеваний.

Гиперметилирование промоторной области IL1RN подавляет его экспрессию, снижая уровень противовоспалительного IL-1Ra. Напротив, деметилирование активирует ген.

Некоторые эпигенетические механизмы, влияющие на активность гена IL1RN

Диета, богатая донорами метильных групп: Фолиевая кислота (листовая зелень, бобовые), витамин B12 (мясо, рыба), холин (яйца) и метионин (орехи, семена) способствуют деметилированию IL1RN. Исследования на мышах показали, что добавление этих нутриентов беременным особям нормализовало экспрессию генов у потомства, даже при исходных мутациях.

Ограничение алкоголя и курения: Эти факторы нарушают баланс метилирования, усиливая репрессию защитных генов.

Фолиевая кислота из пищи превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, которая затем преобразуется в 5,10-метилтетрагидрофолиевую кислоту, а затем в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Эта последняя форма отдает метильную группу в метиониновый цикл, где она используется для метилирования гомоцистеина при помощи фермента метионинсинтазы, который работает с витамином B12. Гомоцистеин может также получать метильную группу от бетаина, превращаясь в метионин. Метионин затем превращается в SAM — важный источник метильных групп, необходимых для метилирования ДНК. Когда метильная группа переносится из SAM в ДНК, образуется 5-метилцитозин, а SAM превращается в SAH, который затем гидролизуется до гомоцистеина и возвращается в метиониновый цикл.
Фолиевая кислота из пищи превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, которая затем преобразуется в 5,10-метилтетрагидрофолиевую кислоту, а затем в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Эта последняя форма отдает метильную группу в метиониновый цикл, где она используется для метилирования гомоцистеина при помощи фермента метионинсинтазы, который работает с витамином B12. Гомоцистеин может также получать метильную группу от бетаина, превращаясь в метионин. Метионин затем превращается в SAM — важный источник метильных групп, необходимых для метилирования ДНК. Когда метильная группа переносится из SAM в ДНК, образуется 5-метилцитозин, а SAM превращается в SAH, который затем гидролизуется до гомоцистеина и возвращается в метиониновый цикл.

Роль ацетилирования гистонов: Повышенное ацетилирование гистонов в области IL1RN ослабляет связь ДНК с белками, делая ген более доступным для транскрипции. Этому способствуют:

  • Природные ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC): Куркумин (куркума), сульфорафан (брокколи), ресвератрол (красный виноград). Они увеличивают ацетилирование гистонов, усиливая экспрессию IL1RN.
  • Полифенолы зеленого чая (EGCG): Стимулируют деметилирование ДНК и модификации гистонов, снижая воспаление
  • Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК): Бутират, продуцируемый Firmicutes, ингибирует HDAC, усиливая ацетилирование гистонов в области IL1RN.
  • Пробиотики: Штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium повышают уровень КЦЖК. Исследования показывают их роль в снижении системного воспаления через эпигенетическую регуляцию.