Методы исследования: вглядываясь в клетки внутри живого организма
Вот уж не думал, что клеточное старение можно так подробно рассмотреть прямо в живой ткани! Команда во главе с профессорами Такуей Ямамото (Takuya Yamamoto) и Ясухиро Ямадой (Yasuhiro Yamada) из Токийского университета (University of Tokyo) сотворила инновационную систему, которая буквально подсвечивает клетки, пребывающие в состоянии сенесценции — то есть когда они перестают делиться, словно сказали «стоп» циклу жизни под давлением стресса. Всё это опубликовали в авторитетном журнале «Nature Aging».
Для понимания: клеточная сенесценция — состояние, когда клетки выключают свои делительные механизмы навсегда из-за разных причин — будь то активность онкогенов, повреждения ДНК или окислительный стресс. С одной стороны — это щит против рака, с другой — накопление таких клеток с годами связывают с процессами старения и хроническими болезнями.
Модель на мышах: фокус на MEK1 и MKK6 — врачи в деле
Сложность была в том, что до сих пор ученым не хватало моделей, чтобы увидеть сенесцентные клетки в живой ткани и проследить, как они «общаются» с соседями. Тут на сцену выходят две мышиные модели, созданные с возможностью искусственно включать белки MEK1 (caMEK1) и MKK6 (caMKK6), которые запускают ключевые сигнальные пути ERK и p38 MAPK — главных «триггеров» сенесценции, изученных в пробирках.
Прибавьте сюда систему двойного флуоресцентного окрашивания: красный свет — это «первичные» сенесцентные клетки, зеленый — вторичные, которые зацепились «вторичным эффектом» от соседей. Это словно в толпе выделить основных «стариков» и тех, кто заразился от них.
Результаты: не всё так просто — сенесценция как калейдоскоп
В печени и кишечнике мышей, активировав caMEK1 и caMKK6, проявились классические признаки сенесценции: повышенный p21, реакции на повреждение ДНК, а также особый секреторный профиль SASP — клеточный «крик» о помощи, выделяющий массу молекул.
Транскриптомный анализ (грубо — что именно и как клетки «говорят» на генетическом уровне) показал удивительную вещь — сенесцентные клетки сильно различаются по профилю в зависимости от ткани, активатора и даже местоположения в одной и той же ткани! Не ждите здесь какой-то «универсальной формулы» — всё запутанно и причудливо.
Ещё забавно: SASP-факторы, например IL-1β, которые вырабатывают главным образом макрофаги, провоцируют вторичную сенесценцию у соседних клеток — это как если бы одни «старики» толкали остальных «на пенсию». А сигнал Notch оказался задействован в этой цепной реакции, подчеркивая роль общения клеток друг с другом в создании сенесцентного микроклимата.
Неожиданный поворот: печень и её зональная хаотичность
Одно из самых впечатляющих наблюдений — разрушение так называемой зональной организации печени (та самая пространственная укладка, важная для метаболизма), особенно заметное у мышей с активированным caMEK1. Это как если бы кухня в ресторане перестала работать по графику — последствия отражаются на обмене веществ и имитируют то, что происходит в стареющих тканях.
Что дальше? Связь с естественным старением и возможности терапии
Сравнение данных показало, что транскриптомные профили сенесцентных клеток в этих моделях почти неотличимы от тех, что встречаются у старых мышей и людей — а это довольно убедительно говорит, что сенесценция реально влияет на возрастные сбои тканей.
Впервые на уровне одной клетки описана подробная картина первичных и вторичных сенесцентных клеток в живом организме. Эти знания — фундамент для разработки методов борьбы со старением и связанных с ним заболеваний.
Кстати, модели мышей с caMEK1 и caMKK6 — мощный инструмент для будущих исследований, открывающий двери к глубокому пониманию процессов старения на уровне целого организма.
Исследование проведено в Токийском университете (University of Tokyo)
Руководители — профессоры Такуя Ямамото (Takuya Yamamoto) и Ясухиро Ямада (Yasuhiro Yamada)
Опубликовано в журнале «Nature Aging»
Литература:
Yuko Sogabe et al, Characterizing primary and secondary senescence in vivo, Nature Aging (2025). DOI: 10.1038/s43587-025-00917-y