Препараты, усиливающие мотивацию (селективные антиапатические агенты

Препараты, усиливающие мотивацию (селективные антиапатические агенты)

Мотивационный дефицит наблюдается при ряде нейропсихиатрических расстройств включающих спектр нейродегенеративных заболеваний, расстройства настроения, острые и хронические дезадаптации, травмы мозга, инсульты, да и в целом все оси по DSM. Поговорим о фарм-поддержке обеспечивающих нейрохимических процессов мотивации и побуждения, не распространяя(обобщая) эффекты препаратов на бесперспективные случаи (обширные повреждения лобных долей, поздние стадии нейродегенеративных заболеваний, глубокие личностные нарушения (?))

Сегодня используют для коррекции апато-абулических состояний продофаминергические препараты (иМАО, левадопа, агонисты DR, релизеры, ингибиторы DAT), что уже стало стандартным подходом, но имеет ряд своих недостатков для каждого класса, например развитие толерантности к промотивационному эффекту амфетаминов. Отсюда возник вопрос о том, что же опосредует промотивационный (анти-апатический/абулический эффекты, далее термин сократим до АА) эффект и можно ли его сделать селективным для минимизации побочных эффектов. Изучение системы подкрепления привело к фундаментальным открытиям, которые позволили выделить ключевую мишень в действии АА агентов. Им стал дофаминовый рецептор 1 типа (D1R), причем при различных состояниях его активность может варьироваться в широком диапазоне, отсюда логичным стало стремиться сразу к позитивным аллостерическим модуляторам, а не к агонистам, чтобы препарат оказывал мягкое модулирующее действие, без возможных перекосов в сторону импульсивности/компульсивности.

Сегодня уже активно исследуются АА агенты в лечении апатии при деменции с тельцами Леви - мевидален, при болезни Паркинсона - гловадален, разпипадон, тавадапон (который завершил 3 фазу) где демонстрируют хорошую переносимость (отсутствие побочных эффектов в виде дискинезий и импульсивности/компульсивности) и эффективность (разные шкалы в зависимости от болезни). Какие преимущества в сравнении со стандартными подходами? Региональная специфичность: PAM D1R действуют преимущественно в областях с высоким уровнем эндогенного дофамина (ПФК, NAC), избегая "эффекта потолка" и десенситизации рецепторов и не активируя побочные пути (нигростриарный). Сохранение физиологических паттернов: усиливают естественные колебания дофамина, что критично для обучения, основанного на вознаграждении. Следует напомнить, что правильная активация D1R (перевернутая U-образная кривая доза-эффект) критична для правильной работы памяти, связанной с префронтальной корой (оперативная, кратковременная), а избыточная активация может приводить к нарушениям по типу зацикливаний, гиперфиксаций.

При принятии решения о том нужно ли нам что-то делать участвует сложный механизм "торгов", где мозг взвешивает потенциальную пользу (benefits) и необходимые для этого усилия (cost), которые состоят из физической нагрузки, необходимой для достижения цели - усилия (effort), неопределённости, связанной с риском неполучения награды (risk) и времени, необходимого, чтобы эту награду получить - степени отсрочки (delay). Когда механизм оценки [затраты-выгода] ломается, как при нейропсихиатрических расстройствах, то затраты "кажутся" больше, а выгоды меньше, мозг не дает стимул начинать что-то делать.

Рецепторы семейства D1 расположены преимущественно в прямом пути базальных ганглиев ("go" путь) , который связывает стриатум с выходными отделами базальных ганглиев и играет решающую роль в кодировании результатов вознаграждения и инициировании моторной программы. Более того, D1R также более распространены, чем D2R, в префронтальной коре. Стимуляция префронтальных D1R связана с усилением репрезентации целей в рабочей памяти и снижением восприимчивости к отвлекающей информации (фокус контроль). Напротив, состояние ПФК с преобладанием активности D2 связано с более гибким, но и менее целеустремленным поведением.