Вот что интересно — команда исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco) и Институтов Глэдстоун (Gladstone Institutes) взялась не за очередной поиск новой молекулы, а за то, чтобы просмотреть уже одобренные лекарства — целых 1300 штук! Их цель? Найти те, что «обратят вспять» генетические сбои, происходящие в мозге при болезни Альцгеймера.
Сначала они внимательно изучали изменения экспрессии генов на уровне отдельных клеток мозга — нейронов и глии, которые страдают от болезни. Затем сравнили эти «отпечатки» с эффектами существующих препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Задача — найти именно те лекарства, что меняют экспрессию генов в противоположную сторону, словно возвращая мозг к нормальному состоянию.
Результаты: пара противораковых — на страже памяти
Из всех анализируемых медикаментов только двое — оба из онкологической фармакопеи — вышли в лидеры как наиболее перспективные. Конкретно — лётрозол, который традиционно борется с раком груди, и иринотекан, применяемый при колоректальном и лёгочном раке.
Потом — классика эксперимента: проверка на модели мышей с агрессивной формой Альцгеймера, у которых болезнь протекала по типичным сценариям. Лечение этими двумя препаратами не просто замедлило дегенерацию мозга — оно частично вернуло память и исправило генетические отклонения в клетках мозга!
Марина Сирота (Marina Sirota), научный сотрудник и временный директор Института вычислительных наук здравоохранения UCSF (UCSF Bakar Computational Health Sciences Institute), отмечает: «Сложность болезни была серьезным вызовом, но благодаря мощным вычислительным методам мы смогли выйти на эти перспективные терапевтические комбинации».
Большие данные и клиническая «мозаика»
Семь миллионов американцев борются с болезнью Альцгеймера — постепенно угасая в познании и памяти. Но, увы, за десятилетия исследований только пара препаратов получили одобрение FDA — и они не способны существенно изменить ход заболевания.
«Альцгеймер — это как сложный пазл, где задействованы сотни генов и белков, — говорит Ядон Хуанг (Yadong Huang), научный сотрудник и директор Центра трансляционных исследований Gladstone (Center for Translational Advancement at Gladstone). — Типичный подход «один препарат — одна мишень» здесь уже не катит».
Поэтому учёные использовали открытые базы данных, где были собраны данные по экспрессии генов у пациентов с Альцгеймером и без него — на уровне отдельных мозговых клеток. Эти подписи болезни они сопоставили с информацией из Connectivity Map — глобальной базы по воздействию тысяч медикаментов на генную активность клеток человека.
Сокращение списка и путь к клинике
Из тысячи трёхсот лекарств — до 86 «обратных» сигнатур, затем 25, и дальше — всего 10 препаратов с одобрением FDA. Наконец, пятёрка самых многообещающих оказалась под прицелом для дальнейших экспериментов.
«Всю эту работу можно сравнить с имитацией клинического испытания, — поясняет Яцяо Ли (Yaqiao Li), бывший аспирант UCSF, ныне постдок в лаборатории Хуанга (Huang). — Огромный массив данных из медицинских карт почти полутора миллионов человек старше 65 лет помог нам проследить, какие препараты снижают риск развития болезни».
Двойной удар по болезни — надежда для миллионов
Выбранные препараты — лётрозол и иринотекан — при совместном применении в мышиной модели болезни не просто замедлили процесс, но и отчасти откатили назад патологии: уменьшили образование токсичных белковых скоплений, восстанавливали функции памяти, корректировали сбои в нейронах и глиях.
«Впечатляет, когда вычислительные прогнозы подтверждаются живыми экспериментами, — говорит Хуанг (Huang). — В ближайшее время планируем переходить к клиническим испытаниям, чтобы проверить эти препараты на пациентах с Альцгеймером».
«Если разные, независимые источники данных — от генетики до электронных медицинских записей — указывают на одни и те же пути и лекарства, и если это помогает в модельных системах, то, возможно, мы на верном пути», — подытоживает Марина Сирота (Marina Sirota).
Литература:
Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer’s disease, Cell (2025). doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.035