Akkermansia muciniphila — комменсальная бактерия, которая живёт в желудочно-кишечном тракте человека. Она показала свою доклиническую эффективность в лечении ряда заболеваний, включая диабет и ожирение. В недавнем исследовании, проведённом учёными из Университета Ёнсе в Корее, была обнаружена новая роль этой бактерии в формировании специфического противовирусного иммунитета лёгких в ответ на заражение коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).
Предыстория
Микробиота кишечника человека играет ключевую роль в поддержании целостности кишечного барьера, а также в регуляции иммунных, неврологических и метаболических функций. Кишечно-легочная ось представляет собой двунаправленную сеть, связывающую желудочно-кишечный тракт с дыхательной системой через различные сигнальные пути, перемещение иммунных клеток и микробных метаболитов. Внимание к этой сети значительно возросло в период пандемии коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19), поскольку она считается важным фактором, влияющим на тяжесть заболевания и его исход.
Установлено, что SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19, негативно воздействует на состав и разнообразие микробиоты кишечника. Это приводит к нарушению целостности кишечного барьера, изменению метаболитов, вырабатываемых кишечником, проникновению микроорганизмов в кровоток и гиперактивации иммунных и воспалительных реакций, что является характерными признаками тяжелого течения COVID-19.
Терапевтические подходы, направленные на микробиоту кишечника, такие как использование короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), пробиотиков и трансплантации фекальной микробиоты, демонстрируют обнадеживающие результаты в восстановлении микробного гомеостаза и модуляции иммунных реакций при различных инфекционных заболеваниях.
Учитывая терапевтический потенциал микробиоты кишечника, данное исследование было посвящено изучению влияния вариантов SARS-CoV-2 на состав микробиоты кишечника и иммунный ответ организма. Особое внимание уделялось терапевтическому потенциалу микробного сообщества кишечника, в частности, бактерии Akkermansia muciniphila, которая расщепляет муцин и часто обнаруживается у пациентов с COVID-19.
Исследование
Исследование проводилось на трансгенных мышах K18-hACE2 (с сверхэкспрессией человеческого ACE2 под промотором цитокератина), у которых развивается нейроинвазия и смертельная патология, не полностью соответствующая COVID-19 у людей. Мышей заражали либо исходным уханьским штаммом, либо омикронным вариантом SARS-CoV-2, а образцы фекалий брали в разные моменты времени, чтобы изучить динамику микробиоты кишечника.
Иммуномодулирующую роль Akkermansia muciniphila при инфекции SARS-CoV-2 оценивали на мышах, предварительно обработанных антибиотиками (создана псевдостерильная модель), которых перед введением бактерии предварительно обрабатывали антибиотиками широкого спектра действия. Предварительная обработка антибиотиками привела к истощению микробиоты кишечника.
Важно отметить, что Akkermansia muciniphila вводилась в профилактических целях (до заражения). Профилактическая эффективность Akkermansia muciniphila определялась путем мониторинга потери веса, патологий легких, фенотипов иммунных клеток и профилей цитокинов.
Ключевые выводы исследования
Результаты исследования показали, что исходный уханьский штамм и омикрон-вариант SARS-CoV-2 оказывают существенно различающееся влияние на динамику микробиоты кишечника: уханьский штамм вызывает более выраженный и стойкий дисбиоз и увеличивает количество бактерий Akkermansia muciniphila, тогда как омикрон вызывает лишь кратковременные изменения. Уханьская инфекция также была связана с усилением регуляции метаболических путей, связанных с липидами (биосинтез каротиноидов и стероидов).
В ходе исследования была выявлена сильная положительная связь между количеством бактерий Akkermansia muciniphila и последствиями, связанными с инфекцией SARS-CoV-2, включая потерю веса и снижение температуры тела. Учитывая эти результаты, в ходе исследования было проведено профилирование микробиоты кишечника у пяти независимых групп пациентов с COVID-19.
Результаты показали, что у пациентов с лёгкой формой COVID-19 содержание бактерий Akkermansia muciniphila значительно выше, чем у пациентов со средней и тяжёлой степенью COVID-19, хотя в тяжёлых случаях наблюдается заметная индивидуальная вариативность.
Это позволяет предположить, что увеличение количества бактерий Akkermansia muciniphila в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 может быть компенсаторной реакцией организма, что указывает на новую роль этой бактерии как перспективного профилактического средства.
Профилактическая эффективность Akkermansia muciniphila
Анализ иммунного ответа у мышей, ранее получавших антибиотики и обработанных Akkermansia muciniphila, показал значительное усиление противовирусного иммунного ответа в лёгких. Это проявлялось в увеличении и активации тканевых Т-клеток памяти, усилении выработки цитокинов, усилении полифункциональных Т-клеточных реакций (IFN-γ/TNF-α) и формировании индуцибельной бронхоассоциированной лимфоидной ткани (iBALT) — типа организованной лимфоидной ткани, которая запускает иммунные реакции в лёгких и способствует борьбе с инфекцией.
Механизм этого эффекта связан с тем, что микробные антигены A. muciniphila (Amuc_1434/1100) подавляют PD-L1, фосфолипиды активируют сигнальный путь TLR2-TLR1, а метаболиты модулируют пути AhR. Прием Akkermansia muciniphila также обеспечивало значительную защиту от инфекции SARS-CoV-2, снижало потерю веса и улучшало гистопатологию лёгких.
Значимость исследования
Исследование подчёркивает значимость Akkermansia muciniphila как ключевого биомаркера изменений микробиоты кишечника, связанных с SARS-CoV-2, а также её потенциал в качестве перспективного биотерапевтического средства для лечения COVID-19.
По результатам исследования, Akkermansia muciniphila значительно усиливает противовирусный иммунитет лёгких, модуляция оси «кишечник — лёгкие». В частности, выявлено, что Akkermansia muciniphila укрепляет иммунитет дистальных отделов слизистой оболочки через скоординированную сеть микробных антигенов, липидов, ферментов и метаболитов, а также благодаря колонизации кишечника.
Akkermansia muciniphila, бактерия, расщепляющая муцин, как известно, способствует воспалению в кишечнике, нарушая слизистый барьер. Однако она также играет важную роль в выработке цитокинов, необходимых для восстановления слизистой оболочки и регуляции иммунитета. Текущие результаты подтверждают положительное влияние Akkermansia muciniphila и её эффективность в качестве нового профилактического средства, воздействующего на микробиоту и защищающего от SARS-CoV-2 и других респираторных инфекций.
В исследовании использовались трансгенные мыши K18-hACE2, которые имеют нейротропизм и показатели смертности, отличные от человеческих, что ограничивает клиническую применимость. Кроме того, применялись мыши, получавшие антибиотики, в качестве модели с псевдобезмикробным состоянием (без истинной безмикробной иммунологической наивности), что может повлиять на эффективность колонизации и иммуномодулирующие функции Akkermansia muciniphila. В дальнейших исследованиях необходимо учитывать эти факторы при изучении иммуномодулирующих механизмов данной бактерии, а также оценивать эффективность терапевтического применения после инфекции.
Возможности увеличения количества Akkermansia muciniphila
1. Употребление продуктов, богатых полифенолами
Полифенолы — мощные антиоксиданты, стимулирующие рост A. muciniphila:
- Источники: черный и зеленый чай, виноград, клюква, черника, голубика, горький шоколад (какао >70%), оливковое масло, красное вино (умеренно), кофе, цитрусовые.
- Механизм: Полифенолы создают благоприятную среду для бактерии, усиливая выработку муцина — её основного питательного субстрата.
2. Включение пребиотиков и клетчатки
Пребиотики служат пищей для A. muciniphila и сопутствующих полезных бактерий:
- Фруктоолигосахариды (ФОС): бананы, лук, чеснок, томаты, овес, рожь 715.
- Инулин: цикорий, топинамбур, спаржа.
- Эффект: Повышают численность A. muciniphila на 20–40% при регулярном употреблении
3. Следование средиземноморской диете
Эта диета оптимальна для роста A. muciniphila:
- Основа: Овощи, фрукты, орехи, рыба, оливковое масло, цельнозерновые.
- Исключение: Рафинированные сахара и насыщенные жиры (снижают количество бактерии на 30–50%) 28.
- Кетодиета: Может быть полезна, но только в "здоровом" варианте (с акцентом на ненасыщенные жиры и зелень).
4. Приём специфических пробиотиков и витаминов
- Пробиотики:
Bifidobacterium animalis и B. lactis B420: увеличивают популяцию A. muciniphila через модуляцию микробиоты.
Прямые добавки с A. muciniphila (например, пастеризованные штаммы Metagenics): 30 млрд бактерий в день улучшают метаболизм и численность бактерии. - Витамин D: Восстанавливает нормальный уровень бактерии, особенно при дефиците.
5. Избегание факторов, снижающих Akkermansia
- Диета с высоким содержанием жиров и сахара: Вызывает уменьшение популяции на 40–60%.
- Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): Язвенный колит, болезнь Крона снижают количество бактерии. Контроль этих состояний важен для восстановления микробиоты.
- Антибиотики: Нарушают баланс микробиома, подавляя A. muciniphila.
Источник информации:
Preliminary scientific report. Kim, Gi-Cheon and Do, Jun-Soo and Kim, Sung-Hee and Yoon, Jong-Hwi and Kim, Jiseon and Jeon, Donghun and Hitayezu, Emmanuel and Mauliasari, Intan Rizki and Koo, Naeok and Kim, Jeong Jin and Seo, Jun-Young and Lee, Su-bin and Nam, Ki Taek and Cha, Kwang Hyun and Kwon, Ho-Keun and Seong, Je Kyung, Akkermansia Muciniphila Primes Lung-Resident Antiviral Immunity via the Gut–Lung Axis During SARS-CoV-2 Infection. Available at SSRN: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=5315947