Синдром Вискотта-Олдрича приводит к множественным нарушениям в иммунной системе почти по всем звеньям:
Дисфункция Т-клеток: Т лимфоциты не могут нормально активироваться и размножиться, не могут в достаточном количестве производить ПРОвоспалительные цитокины IL-2, IFN-γ. CD8+ Т-лимфоциты убийцы не могут убивать, не получается у них. ну и в принципе коммуницировать с другими клетками Т лимфоциты затрудняются, по научному- иммунологические синапсы образуются с трудом или не образуются.
Дефекты В-клеток и гуморального иммунитета: иммунная система не может отвечать на полисахаридные, сахарные антигены. Это означает дефект в функции B -лимфоцитов определенного типа. Также по какой то причине происходит снижение IgM, а другие иммуноглобулины, в частности IgA и IgE наоборот повышаются. То есть Т-лимфоциты по какой то причине сразу вырезают лишнее в геноме, чтобы специализироваться на производстве E и А. При этом переключение между классами иммуноглобулинов затруднено, также как и формирование герминативных центров– того места, где происходит пролиферация В лимфоцитов и продукция антител.
Нарушения врожденного иммунитета: Тут дефект в работе натуральных киллеров ( а значит вирусные инфекции не прикрыты), макрофаги и нейтрофилы плохо ориентируются в пространстве, а значит не могут эффективно приезжать на место вторжения. А клетки свахи теряют эффективность в представлении антигена Т лимфоцитам.
Тромбоцитопения и дисфункция тромбоцитов: И они тоже страдают! и это наводит на мысли о возможных уровнях повреждения в организме. Они уменьшаются в размерах, уменьшается и их количество, они плохо склеиваются друг с другом, и плохо выполняют свою функцию.
Отсюда вытекает клиника:
- Раз тромбоциты не в порядке– значит будут нарушения ПЕРВИЧНОГО звена гемостаза. То есть на уровне– заткнуть дыру в сосуде тромбоцитами не получится. При этом весь каскад свертывания будет прекрасно работать, факторы свертывания, фибриноген, протромбиновое время - в норме. Где чаще всего нужны заплатки в сосудах? конечно это капилляры, и роль тромбоцитов именно в установке заплаток на поломавшихся капиллярах. А тут этого не происходит, а потому нас ждут петехиальные кровоизлияния– типичный признак проблем с тромбоцитами. Будут ли носовые кровотечения? могут быть. Но они не будут доминировать.
- Инфекции. Разного спектра и толка, в виду плохо работающих Т лимфоцитов и врожденного звена, в виде свах, нейтрофилов и макрофагов. Инфекции рецидивирующие, тяжелого течения, часто требующие антибиотиков. Все пневмонии, отиты, синуситы– все будет у такого пациента. Также иммунный ответ ориентирован в Th2 сторону, в связи с тем, что Т лимфоциты заторможены, их функцию на себя берут другие звенья, например, Т лимфоциты гамма/дельта, врожденные лимфоидные клетки 2 типа и др, которые начинают производить много интерлейкина 4, который и будет способствовать Th2 иммунному ответу, собственно интерлейкин-4 и переключает класс антител на IgE.
- Экзема/атопический дерматит. он как раз не особенно вписывается пока в картину (станет понятно ниже его происхождение), но является частью триады Вискотта-Олдрича. Экзема чаще всего устойчива к лечению, появляется рано, сложно заживает. Характерно инфицирование/колонизация стафилококком, тк вы помните, что звенья иммунитета плохо работают, есть повышенное производство IgE, что обращает иммунный ответ в Т хелперы 2 типа, про-аллергический, что с поврежденным кожным барьером – прямые ворота для аллергических реакций на еду и тд. Безусловно сюда же добавляется дисбиоз кожи, что усугубляет ситуацию. Для контроля АД часто требуется прибегать к омализумабу (биологическая терапия).
Помимо триады, очень типичны аутоиммунные проявления, в виде гемолитической анемии, васкулитов, IgA-нефропатии (тк у нас много IgA) и др патологиям.Почему это происходит? потому что толерантность нарушается, Т лимфоциты не могут нормально дифференцироваться в регуляторы полноценно и начать выполнять свою функцию, бежать на встречу, принимать сигналы и передавать их-- скелет клетки дефектный, не мобилизуется как нужно. Отсюда все системы едут.
IgA нефропатия, часто вызывающая хроническую почечную недостаточность и требующая диализа или трансплантации почек, была частым осложнением у японских пациентов с XLT фенотипом. Развитие оных особенно характерно для легких форм проявления заболевания. Почему? потому что легкие формы живут дольше, почти как здоровые люди, успевают дожить до развития аутоиммунных почечных болезней.
Так ЧТо же это за поломка?
что затрагивает практически все клеточные звенья иммунной системы, при этом не количественно, а качественно, при этом вызывая дефекты тромбоцитов и их функции, а также проблемы с кожей в виде экземы?
Это белок WASP– ключевой белок для реорганизации цитоскелета клетки, а именно белок нуклеации актина: именно "из" этого белка актин собирается в "скелет" клетки. Если нет этого белка или его мало, клетка теряет свой каркас актиновый, а значит не может менять свою форму, успешно делиться, выбрасывать гранулы с веществами (на все это нужны силы цитоскелета и его реорганизация), проникать через сосуды, образовывать ламело- и филоподии. Клетки свахи не могут встать в контакт с Т лимфоцитами и передать им важную информацию об антигене (те самые иммунологические синапсы)... Именно по этой же причине (отсутствие/малое количество филаментов актина) тромбоциты не могут выполнять свою функцию, уменьшаются в размерах и быстро разрушаются, белок WASP критичен для их функции.
НО почему же только такие проявления? ведь скелет клетки есть в любой клетке организма, впрочем как и актиновые филаменты. Почему страдают именно иммунные клетки и тромбоциты и кератиноциты? Потому что во всех других клетках функция WASP у других подобных родственных белков, и отсутствие самого WASP не особенно замечается. По простому- другие белки несут на себе его функцию. А в иммунных клетках и тромбоцитах он оказался незаменим в этом отношении.
Пациенты с мутациями, позволяющими экспрессию нормального по размеру мутированного белка, часто в сниженном количестве, развивали XLT фенотип, тогда как пациенты, лимфоциты которых не могли экспрессировать WASP или экспрессировали только укороченный WASP, чаще представлялись с WAS фенотипом
Чем меньше белка WASP, тем тяжелее проявления синдрома.
Пациенты могут иметь разные фенотипы проявления болезни. В зависимости от мутации и сколько белка в следствии мутации производится:
- Классический WAS: Полная триада симптомов, тяжелое течение с раннего возраста, высокая летальность без лечения
- X-сцепленная тромбоцитопения (XLT): преимущественно тромбоцитопения с микротромбоцитами, легкая экзема или ее отсутствие, минимальные иммунологические нарушения, более благоприятный прогноз
- Интермиттирующая X-сцепленная тромбоцитопения (iXLT): преходящая тромбоцитопения, может трансформироваться в классический WAS со временем
Из типов мутации можно ожидать:
- Нонсенс-мутации и делеции: В основном это WASP негативные пациенты, с тяжелыми проявлениями.
- Миссенс-мутации: все пациенты с миссенс-мутациями как правило WASP-позитивные, большинство миссенс-мутаций локализованы в экзонах 1-4, в WH1 домене, что приводит к XLT фенотипу или низкому WAS score.
- Сплайс-мутации: Пациенты либо WASP-позитивными, либо WASP-негативными, возможны оба варианта. Вариабельный фенотип в зависимости от влияния на процессинг мРНК и наличия или отсутствия белка.
Проанализировав 224 пациента с WAS/XLT, исследователи обнаружили 141 уникальную мутацию (представляете разнообразие). Наиболее распространенными мутациями были миссенс-мутации (n = 80 семей), за которыми следовали мутации сайта сплайсинга (n = 44), делеции (n = 40) и нонсенс-мутации (n = 35).
В итоге?
В итоге получается, что мутация диктует клинику и степень ее проявление: много белка WASP или мало. Проявления либо будут тяжелые классической триадой, либо все ограничится Х-сцепленной тромбоцитопенией.
Почему X-сцепленной? потому что ген WASP находится на X хромосоме и наследуется по Х-сцепленному типу. Болеют только мальчики, девочки носители. Женщины-носительницы, как правило, асимптоматичны в результате положительной селекции клеток с активной нормальной X-хромосомой. Потому случаи девочек описаны, но крайне редки.
Частое ли это заболевание? 10 детей на 1 млн живорожденных. Вроде и не часто, но достаточно для того, чтобы знать врачу и иметь настороженность.
Может взгляд на WAS с этой стороны поможет запомнить и помнить педиатрам о таком диагнозе.