Химики из Германии использовали органический селеноксид для селективной модификации ДНК-кодированных аренов и гетероциклов. При этом ДНК оставалась нетронутой, а с полученными селенониевыми солями ученые проводили реакции кросс-сочетания, галогенирования и карбонилирования. Исследование опубликовано в журнале Nature Chemistry.
Если к небольшой органической молекуле ковалентно присоединить цепочку ДНК, то получится ДНК-кодированное соединение. Если взять миллионы таких соединений, получится ДНК-кодированная химическая библиотека. Такие библиотеки используют для скрининга в медицинской химии. Привязанный к молекуле фрагмент ДНК позволяет легко идентифицировать ее после скрининга с помощью секвенирования.
Но у такого подхода есть ограничение. Если некоторое закодированное вещество уже доступно, но его нужно как-то модифицировать, большинство классических органических реакций для этого не сработает. Это связано с тем, что реакция должна протекать в воде, а не в органическом растворителе, а цепочка ДНК разрушается под действием многих классических реагентов. В результате получить из какого-то закодированного соединения другое оказывается трудной задачей, и каждое соединение приходится либо получать и кодировать по отдельности.
Но недавно химики под руководством Тобиаса Риттера (Tobias Ritter) из Института исследования угля Общества Макса Планка предложили растворимый в воде селеноорганический реагент, способный селективно модифицировать бензольные и гетероциклические кольца. До этого ученые уже использовали его для модификации белков, а сейчас применили для модификации ДНК-кодированных соединений.
Реакции ученые проводили так: они брали ДНК-кодированное соединение, растворяли его в воде в слабокислой среде (pH = 3.5) и смешивали с избытком селеноксида. Как правило, за сутки реакция проходила, и на выходе образовывалась селенониевая соль. Как показали количественные ПЦР-тесты, цепь ДНК при этом никак не повреждалась, даже если она содержала около 100 пар азотистых оснований.
Далее ученые показали, что с полученными модифицированными производными можно проводить много разных реакций. Например, химики провели кросс-сочетания по Судзуки и Сононгасире, реакцию Миниши и реакцию гидроксикарбонилирования.
В результате химики показали, что их селеновый реагент подходит не только для модификации белков, но и для модификации ДНК-кодированных соединений. Этот общий метод поможет быстрее получать ДНК-кодированные химические библиотеки.
Недавно мы рассказывали о том, как редактирование ДНК помогло в терапии младенца с генетическим нарушением цикла мочевины.