Эволюционная модель развития резистентности к антибиотикам показывает, что выбор дозы имеет решающее значение

Исследователи работают над улучшением методов эволюционного моделирования для понимания лекарственной резистентности.

Согласно данным работы, опубликованным в журнале Science Advances, новый тип эволюционной модели, называемый «морским ландшафтом приспособленности» (fitness seascape), позволяет включить график приема лекарств пациентом в модели, предсказывающие развитие устойчивости инфекции к антибиотикам, и обнаружить, что непоследовательность в выборе времени и пропуск ранних доз могут привести к неудаче в терапии.

Исследовательская группа под руководством Джейкоба Скотта из Кливлендской клиники (США), совершенствует модели, определяющие рекомендуемые дозы антибиотиков, с учетом эволюционной динамики бактерий. "С ростом числа «супербактерий», или устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций, мир приближается к кризисной точке", - говорит Скотт. "Мы уже видели на примере MRSA, что может произойти, если бактерия становится резистентной к антибиотикам. Мы должны решить эту проблему до того, как она повлияет на нашу способность использовать антибиотики в более рутинных аспектах медицинского обслуживания, таких как хирургия или роды".

Врачи обычно используют рекомендации компаний-производителей лекарств, чтобы определить дозировку лекарств для своих пациентов. Эти рекомендации опираются на уравнения, описывающие, как антибиотики всасываются в организме, чтобы рассчитать наименьшую эффективную дозу, которая воздействует на заболевание, не позволяя бактериям образовать мутацию, устойчивую к препарату. Исследователи расширили некоторые из этих моделей, чтобы лучше отразить, как изменения концентрации лекарства в кровотоке влияют на резистентность к лечению. "Многие модели предполагают, что окружающая среда вокруг больного участка не меняется, но среда инфекции - это наше собственное тело. Она никогда не бывает постоянной", - говорит Скотт. «Наша статья основана на предыдущих работах и учитывает изменения концентрации лекарств в нашем организме с течением времени».

Модели "морского ландшафта" - это уравнения, включающие переменные, которые меняются во времени или пространстве, например, концентрацию лекарственных препаратов. Это позволяет исследователям изучать новые аспекты устойчивости к антибиотикам, например, как время между приемами влияет на уровень лекарств в пораженных участках. Скотт использовал моделирование "морского ландшафта" для имитации результатов лечения сотен виртуальных пациентов от бактериальных инфекций с помощью внутривенных и пероральных антибиотиков. «В других моделях концентрация препарата является входным параметром, а эволюционный результат (резистентность) - выходным. Вместо того чтобы тестировать различные концентрации лекарств на отдельных пациентах, наша модель позволяет нам как бы поворачивать циферблат, изменяя концентрацию у одного пациента с течением времени, чтобы лучше отразить, как наш организм обрабатывает дозы препарата", - объясняет Скотт.

До этого исследования пропуск дозы или преждевременное прекращение лечения антибиотиками считалось основным фактором, способствующим устойчивости к лечению. Скотт был удивлен, обнаружив, что пациенты, у которых развилась резистентность, принимали примерно такое же количество лекарств, как и те, кто успешно избавился от инфекции. Вместо наличия или отсутствия лекарств вообще, различия между этими двумя группами заключались в сроках приема лекарств. Авторы обнаружили, что отсутствие или опоздание с приемом ранних доз играет большую роль в развитии резистентности к антибиотикам, чем отсутствие или опоздание с приемом более поздних доз.

Исследователи проверили эти выводы в лаборатории, подвергнув бактерии различным схемам воздействия антибиотиками. Бактерии, которые обрабатывались всеми рекомендованными дозами в рекомендованное время, практически не развивали резистентность. Аналогично, бактерии, на которых воздействовали ранние дозы, но которые пропускали более поздние, не развивали резистентность. Напротив, у бактерий, которые пропустили ранние дозы, но получили адекватное воздействие позже, развилась устойчивость, что указывает на потенциальный механизм неудачного лечения пациента.

«Эти результаты определяют то, как мы будем консультировать пациентов», - говорит Скотт. "Я буду подчеркивать, что им действительно необходимо следить за приемом антибиотиков в рекомендованные промежутки времени, особенно в самом начале. Если они примут первую дозу, затем пропустят вторую, а потом примут третью, это может не дать положительного результата. Повышается вероятность того, что лечение не даст результатов и нам придется попробовать что-то другое".