«Человек — венец природы!» — это высказывание подразумевает, что мы в определенном смысле являемся высшей формой жизни на Земле и обладаем способностями, отсутствующими у тех, кого снисходительно называем «братьями нашими меньшими».
Но в природе не бывает ничего идеального. Таков неписаный закон живого мира: за всё нужно платить. Эволюция — это бесконечная череда компромиссов, когда за приобретение новых адаптивных механизмов от чего-то приходится отказываться. Одной из таких жертв стала и способность к регенерации. На пути к «венцу природы» она постоянно ослабевала, и в итоге у нас — людей — выражена в минимальной степени. Оказывается, регенеративные способности позвоночных особенно сильно сдали после того, как те вылезли на сушу. Действительно, восстановление хвостов и конечностей обычно наблюдается у рыб и амфибий, а для птиц и млекопитающих это нехарактерно.
А как обстоят дела с регенерацией у водных млекопитающих?
Стоп, но ведь некоторые млекопитающие не покинули моря и океаны, а точнее, вновь вернулись в водную стихию и даже внешне стали похожи на рыб. Восстановилась ли у них способность к регенерации? Дельфинам тут есть чем нас удивить.
На рисунке 11 представлено фото с «клиническим случаем» дельфина-афалины по имени Нари. Он был обнаружен 13 февраля 2009 года со страшными следами от челюстей акулы — его поймали, чтобы подлечить. Большая рана Нари полностью зажила всего за 40 дней, и спустя 42 дня животное вернули в естественную среду обитания.
Этот случай был описан в 2011 году исследователем Майклом Засловым в Journal of Investigative Dermatology. Всего Майкл описал два случая с дельфинами-афалинами. Оба животных были покусаны акулами, в результате чего у них на теле остались раны длиной около 30 см и глубиной 3 см, с повреждением кожи и подкожного жира, но не затрагивавшие находящиеся глубже мышцы. Уже в течение первого дня клетки из окружающей жировой ткани мигрировали в рану и образовали на ее поверхности белую структуру — своего рода биологическую повязку. На второй день появилась грануляционная ткань розового цвета. Нежизнеспособные ткани постепенно отторгались в течение недели, оставшийся объем замещался новыми, а в последнюю очередь поверхность ран покрылась эпидермисом. Примерно через четыре недели повреждения выглядели уже как зажившие.
Афалины не умеют отращивать ни утраченные ласты, ни хвосты. Но такое быстрое заживление после обширных повреждений — тоже рекорд в мире млекопитающих.
Если бы я увидел подобное у человека, то не поверил бы. Есть животное [млекопитающее], которое эволюционировало в океане без рук и ног, оно плавает быстрее нас, обладает интеллектом, который, возможно, в некоторых отношениях сопоставим по сложности с нашим, и его способность к самоисцелению ушла далеко вперед по сравнению с тем, на что способен наш организм.
— отметил Заслов
Быстрое заживление ран у дельфинов, судя по всему, обеспечивается слаженной работой нескольких механизмов. Майкл Заслов выделил некоторые из них:
- Даже получив большую рану, дельфины не истекают кровью до смерти. Вероятно, это происходит за счет так называемого рефлекса ныряния, когда кровь в организме перераспределяется и оттекает от периферии.
- На месте повреждения у афалин остается не просто грубый рубец, а воссозданная сложная структура жировой ткани. Таким образом, процесс регенерации в данном случае больше напоминает тот, что происходит у плодов млекопитающих на ранних этапах беременности; а не у взрослых животных. Возможно, тут задействованы особые стволовые клетки, и если это верно, то получается нечто похожее на отращивание новых конечностей у амфибий.
- В больших ранах у афалин не развивается инфекция — вероятно, за счет того, что в их коже и жировой ткани содержатся соединения с антимикробными свойствами.
- Дельфины не реагируют на боль от травмы так же, как многие другие животные. Они продолжают вести себя и питаться так, как будто ничего не случилось.
Эти наблюдения могут оказаться полезны для регенеративной медицины. Если за усиленную регенерацию у дельфинов отвечают определенные стволовые клетки и белки, то можно было бы их идентифицировать и попробовать применять у людей.
Существует довольно много объяснений, почему млекопитающие обладают столь скромными способностями к регенерации по сравнению со своими предками. Рассмотрим некоторые из них.
Вам иммунитет или регенерацию?
Часто в качестве «виновника» называют адаптивный (приобретенный) иммунитет — тот, что связан с T- и B-лимфоцитами и специфически реагирует на патогены. Это подтверждается наблюдениями: например, мыши, у которых регенерируют только кончики пальцев, обладают сложной иммунной системой, в которой хорошо развит и врожденный, и адаптивный (приобретенный) компонент. А иммунная система саламандр, отращивающих целые конечности, весьма примитивна. Ее врожденный компонент силен, а некоторые элементы приобретенного совсем отсутствуют.
У грызунов на ранних стадиях внутриутробного развития наблюдается заживление ран без рубцов. Образование рубцовой ткани более характерно для поздних стадий, которые как раз совпадают с развитием иммунной системы и усилением воспалительных реакций.
Но тут не всё так просто.
Например, мыши не могут отращивать хвосты и лапы — предположительно, из-за сложного адаптивного иммунитета. Но почему же тогда иммунная система позволяет восстанавливаться кончикам пальцев? Еще одна странность: во время развития головастиков гладкой шпорцевой лягушки (которая, кстати, является важным модельным организмом) на определенном этапе способность к регенерации временно утрачивается. Однако некоторые факторы (например, противовоспалительные лекарственные препараты, повышенный приток кислорода, активные формы кислорода, изменения в микробиоме) возвращают способность к регенерации хвоста (но не у всех головастиков). Откуда такие различия?
Вероятно, они возникают из-за того, что иммунная система работает в разных частях тела по-разному. Играют роль определенные местные механизмы регуляции.
Способность к регенерации у амниот сильно уменьшил адаптивный иммунитет, ведь он защищает организм не только от возбудителей инфекций, но и от собственных аномальных клеток, способных образовывать опухоли. Иммунная система запрограммирована на то, чтобы уничтожать „подозрительные“, быстро размножающиеся клетки. Так как иммунитет созревает поздно, он „не знаком“ с дедифференцированными клетками и воспринимает их как „чужаков“, угрозу. Из-за этого он и не дает сформироваться бластеме.
— Мария Терёшина
Горе от ума
Высших позвоночных отличает от низших еще одна особенность: большой и более сложно устроенный мозг. Можно предположить, что существуют гены, которые нужны одновременно для развития мозга у анамний и более эффективной регенерации, но из геномов высших позвоночных они были элиминированы (вытеснены) в ходе эволюции. Могло так случиться, что их утрата с одной стороны внесла свою лепту в снижение регенеративной способности, но с другой стороны — дала возможность развиваться переднему отделу мозга в новом направлении. Такое предположение было сделано исследователями из Лаборатории молекулярных основ эмбриогенеза Андрея Георгиевича Зарайского в Институте биоорганической химии Российской академии наук. Ими был найден ряд таких генов, в частности Ag1, Ras-dva, c-Answer, которые сейчас активно исследуются.
Ранее Андрей Георгиевич писал про свою лабораторию на «Биомолекуле»: «Лаборатория молекулярных основ эмбриогенеза: от гена к признаку». Рекомендуем почитать!
Теплокровность
Теплокровность дала птицам и млекопитающим немало преимуществ. За счет способности постоянно «топить печку» и поддерживать высокую температуру тела люди и их ближайшие эволюционные собратья могут сохранять высокую активность на холоде, обитать в самых разных климатических условиях, им не нужно впадать зимой в анабиоз, а в ясные дни подолгу сидеть под солнышком, пытаясь согреться.
Главная издержка теплокровности в том, что она требует много энергии. В организм должно поступать достаточное количество топлива в виде калорий, а значит, нужно хорошо питаться и постоянно поддерживать на высоком уровне обмен веществ.
Ученые считают, что утрата способности к регенерации также вошла в «общий прайс» за теплокровность. Есть наблюдения, подтверждающие эту точку зрения. Анамнии, в частности, рыбки данио рерио и саламандры, умеют регенерировать не только утраченные хвосты, но и ткань сердца. В 2019 году ученые из Института сердечно-сосудистых исследований Калифорнийского университета в Сан-Франциско под руководством доктора Го Хуана опубликовали в журнале Science результаты исследования, показавшего, что гормоны, которые сделали птиц и млекопитающих теплокровными, одновременно лишили их способности к регенерации сердца.
Речь о гормонах щитовидной железы — трийодтиронине и тироксине. Они усиливают обмен веществ, липолиз (разрушение жиров с выделением энергии), заставляют сердце биться чаще и сильнее, повышают температуру тела. Из-за важной роли в термогенезе (выработке тепла) тиреоидные гормоны называют важной движущей силой в переходе от холоднокровности к теплокровности.
Исследователи во главе с Го Хуаном изучили образцы тканей сердца 41 вида животных, в каждом из которых считали число диплоидных кардиомиоцитов — этот показатель отражает, насколько активно происходит регенерация (диплоидные клетки сердечной мышцы способны активно делиться, а полиплоидные уже не размножаются). Оказалось, чем выше в организме животного концентрация тиреоидных гормонов, тем ниже регенеративный потенциал.
Последующие эксперименты подтвердили этот вывод. Регенерация сердца у мышей с искусственно нарушенной работой гормонов щитовидной железы оказалась весьма активной. Например, это отмечалось у генетически модифицированных животных, у которых в клетках сердца отсутствовали рецепторы к тиреоидным гормонам. А у рыбок данио рерио (в норме они могут восстанавливать до 20% ампутированного сердца), которым вводили лишние гормоны, эта способность, наоборот, нарушилась:
Потеря регенеративной способности сердца у взрослых млекопитающих вызвана повышением уровня тиреоидных гормонов и может быть жертвой ради приобретения теплокровности…
… Для первых млекопитающих теплокровность оказалась более выгодна, чем сохранение регенеративного потенциала. Но теперь, когда достижения современной медицины позволяют нам жить дольше, утрата регенерации превратилась в проблему, ставшую основной причиной болезней сердца.
— сделали выводы ученые
Увеличение размеров тела
Связь между размерами тела и способностью к регенерации можно объяснить буквально на пальцах. Чем больше животное, тем больше у него размеры отдельных органов и частей тела. Чтобы их восстанавливать, клетки должны много раз делиться. А чем больше клеточных делений, тем выше риск, что что-то пойдет не так, возникнут ошибки при копировании ДНК, приводящие к опасным мутациям, и клетка станет злокачественной. К тому же работу многих клеток надо как-то координировать, чтобы они нарастали не аморфной массой, а восстановили прежнюю структуру. Нужны сложные механизмы регуляции — тем сложнее, чем больший объем необходимо восстановить.
В целом можно сказать, что жизнь многоклеточного крупного животного — это балансирование между двумя концами палки. На одном конце дифференциация, старение и гибель клеток, на другом — риск развития злокачественных опухолей из-за того, что клетки становятся менее дифференцированными и более живучими. А где-то посередине на этой палке, вероятно, находится способность к регенерации. О том, какие механизмы противораковой защиты работают в клетках крупных животных, мы рассказывали в статье «Невыдуманная басня о слоне, ките и раке: как гиганты животного мира защищаются от онкологических заболеваний».
Чем больше утраченная часть тела, тем больше рана. А значит, сложнее происходит реэпителизация — восстановление эпителия. И это тоже затрудняет регенерацию. Учитывая всё это, неудивительно, что рекордсменами регенерации среди млекопитающих стали не гиганты слоны или носороги, а миниатюрные иглистые мыши.
Существует четкая отрицательная зависимость успешности регенерации от размеров тела. Так, небольшие саламандры эффективно восстанавливают поврежденные конечности, в то время как саламандры среднего и крупного размера уже способны лишь к частичной регенерации, у гигантской японской саламандры конечность вовсе не восстанавливается. Можно провести параллели между регенерацией конечностей из бластемы у взрослых особей и формированием конечностей из зачатков у эмбрионов. Дело в том, что почки конечностей у эмбрионов всех животных, даже слонов и китов, всегда меньше миллиметра. В таких небольших масштабах можно эффективно и стабильно выстроить морфогенетические диффузионные градиенты — своего рода рельсы, направляющие развитие конечностей. Соответственно размер формирующейся бластемы при регенерации имеет критическое значение. Чем он больше, тем сложнее задача регулировки морфогенами. Правильно „двигать“ большие массивы клеток тяжелее. А ведь у человека даже культя мизинца много больше миллиметра
— Мария Терёшина
Кератинизация кожных покровов
Особенности кожи анамний заключаются в том, что она состоит из относительно малого числа слоев, и в ней есть особые железы, вырабатывающие антимикробные соединения для защиты от инфекций. Кожа млекопитающих сильно меняется в ходе эволюции, она становится многослойной, а наружный ее слой ороговевает (за счет процессов кератинизации). И в этом есть смысл. Роговой слой эпителия защищает более глубокие слои кожи от механических повреждений, помогает сохранить в них влагу, не дает проникать болезнетворным бактериям. Но одновременно из-за кератинизации нарушается эпителизация ран, и это мешает обеспечить такую же регенерацию, как у амфибий.
У млекопитающих в коже нет, как у анамний, желез, вырабатывающих антимикробные агенты и уменьшающих воспаление, а вместо них от инфекций защищают иммунные механизмы. Выше мы уже подробно поговорили о том, как они затрудняют регенерацию.
Метаморфозы и способность к регенерации
Одна из примечательных особенностей животных с широкими регенеративными возможностями состоит в том, что многие из них проходят в своем развитии личиночную стадию, а потом, в процессе превращения во взрослую особь, их тело претерпевает кардинальные изменения — происходит метаморфоз. В частности, это касается амфибий.
Действительно, считается, что способность к регенерации была утрачена далекими предками млекопитающих, когда они окончательно вышли на сушу, и одновременно в их жизни пропала личиночная стадия. Произошло это во время каменноугольного периода.
Когда ученые стали анализировать геномы разных животных в надежде разобраться, почему произошли такие изменения, было замечено, что процессы, связанные с регенерацией и метаморфозом, регулируются разными генами, работающими сообща и организованными в сложные системы — генные сети. Предположительно существует несколько генных сетей: одни включаются во время эмбрионального развития; другие — на личиночной стадии, во время метаморфоза и роста; третьи — у взрослых особей. Эти сети частично накладываются друг на друга, и некоторые животные умеют «переключать» их так, чтобы восстанавливать утраченные части тела.
Если теперь попытаться перейти в прикладную плоскость, то эта информация сильно усложняет картину. Выше мы перечисляли некоторые гены, которые есть у анамний, отсутствуют у амниот, и они критически важны для регенеративных процессов. Теперь же мы имеем целые генные сети — сложную мозаику. В клетках живого организма могут присутствовать многие гены, необходимые для регенерации, но если мозаика «не складывается» в единое целое — они всё равно не будут регенерировать.
Если теперь попытаться перейти в прикладную плоскость, то эта информация сильно усложняет картину. Выше мы перечисляли некоторые гены, которые есть у анамний, отсутствуют у амниот, и они критически важны для регенеративных процессов. Теперь же мы имеем целые генные сети — сложную мозаику. В клетках живого организма могут присутствовать многие гены, необходимые для регенерации, но если мозаика «не складывается» в единое целое — они всё равно не будут регенерировать.
А если изменить всего один компонент, то может «посыпаться» вся система. Например, во время одного из экспериментов, когда ученые вводили рыбкам данио рерио регуляторные и кодирующие последовательности человеческого гена-супрессора опухолевого роста ARF, он подавлял регенерацию ампутированных плавников.
В итоге восстановление способности к регенерации у млекопитающих и человека становится весьма сложной задачей. Нужна тонкая настройка целой системы генов. Некоторые исследователи, которые занимаются концепцией генных сетей, считают, что наиболее реалистичным решением в регенеративной медицине является создание искусственных органов и частей тела с помощью биоинженерных технологий. Впрочем, такого мнения придерживаются не все.
При чем тут выход на сушу?
Жизнь на Земле зародилась более 3,7 миллиардов лет назад, но только 500 миллионов лет назад животные начали осваивать сушу. Более трех миллиардов лет они не вылезали из воды, и на то были причины: условия на поверхности, особенно в жаркой, засушливой местности, сильно отличаются, и к ним еще нужно было приспособиться. В итоге организм наших далеких прапрапрадедушек и прапрапрабабушек, решивших попытать счастья вдали от водоемов, претерпел сильные изменения.
Условия для регенерации в воде весьма благоприятны: чтобы успешно сформировалась бластема, и в дальнейшем восстановилась первоначальная структура, ткани должны быть достаточно гидратированы (увлажнены). На суше с этим зачастую проблемы. Бластема быстро теряет жидкость. Чтобы сохранить ценную влагу и предотвратить в ране опасные инфекции, лучше подходит заживление через рубцевание. Грубо, зато быстро и надежно.
Да, потеря способности к регенерации — это врожденное свойство, обусловленное генетически, и тому есть масса подтверждений. Но, согласно распространенной гипотезе, движущей силой естественного отбора в этом направлении, вероятно, стала необходимость приспосабливаться к суровым условиям жизни на суше.
Плата за возможность летать?
У птиц с регенерацией совсем плохо. И это притом, что некоторые представители их ближайших родственников — рептилий — умеют отращивать целые хвосты взамен утраченных (хотя и неполноценные, но всё же). Пока ученые затрудняются сказать точно, почему природа так обделила пернатых. Есть предположение, что утрата регенерации стала платой за способность летать. Подтверждение: аналогичная ситуация наблюдается и у летающих млекопитающих — рукокрылых.
Не всё потеряно
Сравнивая млекопитающих с анамниями, мы несколько раз повторяли, что они утратили способность к регенерации. На самом деле, конечно же, не утратили полностью, просто она свелась к минимуму. Физиологическая регенерация по-прежнему с нами: на протяжении жизни у человека обновляются ткани и органы, у женщин регулярно восстанавливается слизистая оболочка матки после месячных. В плане репаративной регенерации у людей тоже кое-что сохранилось:
- Во многих органах происходит компенсаторная регенерация. О печени мы уже упоминали выше. Компенсаторная гиперплазия (когда в ткани увеличивается количество клеток) также возможна в коже, кишечнике, красном костном мозге. Поджелудочная и щитовидная железы, почки, надпочечники и легкие тоже могут увеличиться, если их часть была повреждена или удалена, но их возможности по сравнению с печенью более скромные.
- У человека возможна эпиморфная регенерация кончиков пальцев. Принято считать, что это происходит только у детей, но есть научные публикации, в которых описывается, как кончики пальцев восстанавливались и у взрослых пациентов, в том числе у людей в возрасте 50+. Кстати, почитайте: «Регенерация на кончиках пальцев».
- О том, что у человека могут зарастать отверстия в барабанной перепонке, и этот процесс сильно напоминает эпиморфную регенерацию, мы уже упоминали выше. В практике ЛОР-врачей это происходит у большинства пациентов, но не у всех.
- В большинстве случаев «бесшовно» (без образования рубцов) срастаются кости после переломов. Причем заживление происходит так же, как когда-то сформировались костные структуры у плода, и в этом процессе важную роль играет надкостница. Впоследствии место заживления практически ничем не отличается от окружающей здоровой ткани. Процесс этот сложный, происходит в несколько этапов, в нем участвуют цитокины и сигнальные молекулы, разные типы клеток. На стадии формирования костной мозоли фибробласты из надкостницы синтезируют компоненты внеклеточного матрикса и превращаются в клетки костной ткани — остеобласты. Сначала образуется мягкая хрящевая мозоль, а потом она постепенно оссифицируется (окостеневает).
- Определенной способностью к регенерации обладают периферические нервы. Помогают им в этом шванновские клетки, образующие их оболочку. Скорость роста поврежденных нервов у человека составляет около 1 миллиметра в день. А если концам мешает срастись слишком большой зазор между ними или рубец, то могут помочь хирурги.
- Очень ограниченной способностью к регенерации обладает сердечная мышца — миокард. У взрослых после гибели ее участка в результате инфаркта на сердце остается рубец. У новорожденных регенеративный потенциал миокарда выше. Недавно ученые разобрались в причинах: оказывается, макрофаги у новорожденных активно занимаются эффероцитозом — поглощением отмерших клеток. Параллельно они синтезируют соединение под названием тромбоксан A2. Оно стимулирует размножение клеток сердца.
Больше о регенерации — на нашем сайте!