Новый высокоэффективный и точный метод включения и выключения генов только в специфических типах клеток.
В новом исследовании отмечен первый задокументированный случай разработки ИИ синтетических молекул, способных с успехом контролировать экспрессию генов в здоровых клетках млекопитающих. В качестве экспериментальной проверки концепции авторы исследования попросили ИИ спроектировать синтетические фрагменты, активирующие кодирование генов флуоресцентного белка в некоторых клетках, при этом оставляя схему экспрессии генов без изменений. Они создали эти фрагменты с нуля и сбросили их на мышиные кровяные клетки, где эта последовательность слилась с геномом на случайных участках. Эксперименты сработали именно так, как было спрогнозировано, открывая путь для новых стратегий по инструктированию клеток и управлению их развитием и поведением с беспрецедентной точностью.
В исследовании, опубликованном в журнале Cell, отмечен первый задокументированный случай разработки генеративным ИИ синтетических молекул, способных успешно контролировать экспрессию генов в здоровых клетках млекопитающих. Исследователи из Центра геномной регуляции (ЦГР), создали ИИ-инструмент, выдумывающий регулирующие последовательности ДНК, ранее не виданные в природе. Модель можно попросить создать синтетические фрагменты ДНК с индивидуальными критериями, например: «включить этот ген в стволовых клетках, которые станут эритроцитами, но не тромбоцитами».
Затем модель предсказывает, какая комбинация букв в ДНК (A, T, C, G) нужна для структур экспрессии генов, необходимых для конкретных типов клеток. После этого исследователи могут химическим образом синтезировать фрагменты ДНК длиной около 250 клеток и внедрять их в вирус, доставляющий их в клетки.
В качестве экспериментальной проверки концепции авторы исследования попросили ИИ спроектировать синтетические фрагменты, активирующие кодирование генов флуоресцентного белка в некоторых клетках, при этом оставляя схему экспрессии генов без изменений. Они создали эти фрагменты с нуля и сбросили их на мышиные кровяные клетки, где эта последовательность слилась с геномом на случайных участках. Эксперименты сработали именно так, как было спрогнозировано.
«Потенциал применений огромен. Это вроде написания компьютерной программы, но для биологии, что даёт нам новые способы давать клетке инструкции и управлять их развитием и поведением с беспрецедентной точностью», — говорит д-р Роберт Фрёмель, первый автор исследования, проводивший работу в Центре геномной регуляции (ЦГР) в Барселоне.
Исследование может привести к новым способам, с помощью которых разработчики генной терапии могут усиливать или ослаблять активность генов только в тех клетках или тканях, которым необходима настройка. Оно также прокладывает путь для новых стратегий по точной настройке генов пациента и усилению эффективности лечения, снижению побочных эффектов.
Этой работой ознаменована важная веха в области генеративной биологии. К данному моменту достижения в этой области по большей части шли на пользу дизайну белков, помогая учёным создавать абсолютно новые ферменты и антитела быстрее, чем когда бы то ни было. Однако многие заболевания человека проистекают из дефектов в экспрессии генов, которая специфична для определённых типов клеток и для которой может никогда не найтись совершенного кандидата для белкового препарата.
Экспрессия генов контролируется регулирующими элементами вроде энхансеров (гены-усилители, прим. перев.), крошечных фрагментов ДНК, включающих и выключающих гены. Чтобы восстановить нарушенную экспрессию генов, исследователи могут прошерстить геномы в поисках существующих в природе энхансеров, отвечающих их потребностям, ограничиваясь последовательностями, произведёнными на свет эволюцией.
Энхансеры, сгенерированные ИИ, могут помочь в разработке ультра-избирательных переключателей, которые природа ещё не изобрела. Они могут быть спроектированы так, чтобы у них была конкретная схема вкл/выкл, необходимая для специфических типов клеток, и такой уровень тонкой настройки критически необходим для создания лекарств, избегающих непреднамеренных эффектов в здоровых клетках.
Однако разработка ИИ-моделей требует большого количества высококачественных данных, которых исторически по энхансерам было мало. «Чтобы создать языковую модель для биологии вам нужно понимать язык клеток. Мы решили расшифровать грамматические правила энхансеров, чтобы можно было создать абсолютно новые слова и предложения», — объясняет д-р Ларс Вельтен, один из авторов исследования, работающий в ЦГР.
Авторы исследования создали огромное количество биологических данных для своей модели ИИ, выполнив тысячи экспериментов с лабораторными моделями образования крови. Они изучили как энхансеры, так и факторы транскрипции, белки, также участвующие в контроле за генной экспрессией.
До сих пор учёные, изучающие энхансеры и факторы транскрипции, обычно использовали линии раковых клеток, поскольку с ними проще работать. Вместо этого исследователи работали со здоровыми клетками, поскольку они более представительны в биологии человека. Их работа помогла раскрыть тонкие механизмы, формирующие иммунную систему и образование клеток крови.
В течение пяти лет группа синтезировала свыше 64000 синтетических энхансеров, каждый из которых был тщательно спроектирован для проверки различных компоновок и сил центров связывания для 38 различных факторов транскрипции. Это — крупнейшая из когда-либо созданных библиотек синтетических энхансеров в клетках крови.
После внедрения их в клетки учёные отслеживали, насколько активным становился каждый синтетический энхансер на семи стадиях развития клетки крови. Они обнаружили, что, хотя многие энхансеры активируют гены в одном типе клеток, они подавляют гены в другом.
Большинство энхансеров работают как регулятор громкости, усиливая или ослабляя активность гена. Удивительно, но определённые комбинации срабатывали как переключатель вкл/выкл. Учёные называют это «негативным синергизмом», что означает, что два фактора, обычно включающие ген по отдельности, могут выключать этот ген, когда они действуют сообща.
Данные из экспериментов при выработке принципов проектирования модели машинного обучения имели критическое значение. Как только у модели было достаточно показаний того, как каждый синтетический энхансер изменял активность генов в реальных клетках, она могла предсказывать новые дизайны, которые дают в результате вкл/выкл, даже если эти энхансеры никогда в природе не существовали.
Исследование было разработано для того, чтобы определить, может ли технология работать на практике, прежде чем приступать к более масштабным исследованиям. Исследователи затронули только самую верхушку. Как у мышей, так и у человека имеется приблизительно 1600 факторов транскрипции, регулирующих их геном.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Центром геномной регуляции.
Вам также может быть интересно: