Израильские исследователи провели серию молекулярно-биологических, электрофизиологических и поведенческих экспериментов, которые показали, что обезболивающий эффект парацетамола во многом связан с его действием на натриевые каналы периферических ноцицептивных нейронов, схожим с эффектом местных анестетиков. Отчет о работе опубликован в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Парацетамол (ацетаминофен) — одно из самых популярных обезболивающих средств, которое применяется с середины XX века. При этом механизм его действия до сих пор не изучен окончательно и остается предметом исследований. Согласно имеющимся данным, анальгетический эффект препарата обусловлен не только и не столько его непосредственным действием на фермент циклооксигеназу (ЦОГ) и синтез ей простагландинов (как у НПВС), а в большей степени действием его метаболита N-арахидоноилфеноламина (AM404) на ионные каналы TRPA1 и каннабиноидные CB1-рецепторы в центральной нервной системе.
Образование этого вещества проходит в несколько стадий: сначала парацетамол в печени преобразуется в 4-аминофенол, он с кровью поступает во все органы, включая центральную нервную систему, и там внутриклеточный фермент гидролаза амидов жирных кислот (ГАЖК, FAAH) синтезирует из него AM404. При этом ГАЖК обильно экспрессируется и в некоторых других тканях, в том числе периферических ноцицептивных нейронах, что может играть роль в обезболивающем действии парацетамола.
Ави Приэль (Avi Priel) с коллегами по Еврейскому университету ввел 4-аминофенол в изолированные тройничные ганглии и убедился, что из него синтезируется AM404. В клеточной культуре HEK293T, экспрессирующей ионные каналы TRPV1, AM404 активировал эти рецепторы, но, в отличие от других их агонистов (например, капсаицина), не вызывал потенциал действия. Опыты на выделенных ноцицептивных нейронах тройничных и спинальных ганглиев подтвердили, что этот метаболит парацетамола в наномолярных концентрациях эффективно подавляет болевую импульсацию.
В эксперименте на крысах введение вещества в заднюю лапу значительно повышало порог чувствительности как к механическим, так и к термическим болевым раздражителям, причем независимо от пола животного. На чувствительность другой лапы оно не влияло, что свидетельствует о местном характере действия. Предварительное ингибирование TRPV1 капсазепином на эффекте не сказывалось, то есть за него отвечают другие механизмы.
Дальнейшие эксперименты на ноцицептивных нейронах тройничных и спинальных ганглиев показали, что AM404 ингибирует в них ток натрия, причем гораздо сильнее, чем в неноцицептивных нейронах. Ноцицептивные клетки селективно экспрессируют две изоформы потенциалзависимых натриевых каналов: чувствительные к тетродоксину NaV1.7 и резистентные к нему NaV1.8. В опытах на экспрессирующих их культурах клеток метаболит парацетамола ингибировал оба типа.
Сравнение с местным анестетиком бупивакаином показало, что AM404 связывается с тем же участком натриевых каналов и действует по аналогичному механизму, при этом по сравнению с анестетиком он значительно более селективен в отношении ноцицептивных NaV1.7 и NaV1.8, чем других потенциалзависимых натриевых каналов. Сам парацетамол и его первичные метаболиты 4-аминофенол и N-ацетил-p-бензохинонимин (NAPQI) подобных эффектов в микромолярных концентрациях не вызывали.
В завершение AM404 испытали на двух крысиных моделях умеренной воспалительной боли: краткосрочной под действием формалина и долгосрочной, вызванной полным адъювантом Фрейнда. Местное введение вещества существенно уменьшало механическую гипералгезию в обеих моделях у животных обоих полов, а значит, одного AM404 достаточно для снижения острой и подострой воспалительной боли.
Таким образом, в обезболивающем эффекте парацетамола существенную роль играет действие его метаболита AM404 на потенциалзависимые натриевые каналы периферических ноцицептивных нейронов. Сам этот метаболит и, потенциально, его производные заслуживают рассмотрения в качестве местных анестетиков, превосходящих по селективности имеющиеся на рынке препараты.
Ранее в 2025 году в США одобрили к применению первый пероральный анальгетик, селективно ингибирующий NaV1.8 в периферических ноцицептивных нейронах, — сузетригин. Он предназначен в первую очередь для использования вместо опиоидов при умеренной послеоперационной боли.