Ученые обнаружили в финской популяции редкий вариант гена TYROBP, влияющий на функцию микроглии и значительно увеличивающий риск болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции. Большинство известных генов, участвующих в развитии болезни Альцгеймера, экспрессируются в микроглии. Особый интерес представляет изучение генов, связанных и с другими формами деменции.
Сложная история финского народа поспособствовала тому, что у финнов распространены генетические заболевания, которые крайне редко встречаются в других популяциях. Одним из таких заболеваний является болезнь Насу — Хакола, сопровождающаяся довольно ранней деменцией с началом в возрасте от 30 до 40 лет. Причиной является гомозиготная делеция экзонов с 1 по 4 в гене TYROBP, который экспрессируется преимущественно в микроглии.
Эта делеция встречается почти исключительно у финнов. Ранее предполагалось, что гетерозиготные носители не имеют никаких проявлений со стороны нервной системы. Однако исследование генетических и клинических данных пожилых финнов из финского биобанка FinnGen показало, что у обладателей делеции TYROBP риск болезни Альцгеймера выше, чем в остальной популяции, а симптомы деменции начинаются в среднем на два года раньше.
Функциональный анализ роли патогенного варианта TYROBP был осуществлен с использованием микроглиеподобных клеток, полученных из моноцитов человека. Анализ транскриптома и протеома показал, что при стимуляции липополисахаридами (активаторами воспалительного ответа) моноаллельная делеция TYROBP приводит к более мощной воспалительной реакции со сниженной возможностью регуляции по сравнению с клетками с двумя функциональными копиями TYROBP.
Стоит отметить, что белок DAP12 (продукт гена TYROBP) является одним из ключевых звеньев сигнального пути TREM2, который регулирует функцию микроглии и в настоящее время является фармакологической мишенью для разработки лекарств от болезни Альцгеймера. Возможно, некоторые из лекарственных препаратов, создаваемых для лечения болезни Альцгеймера, в будущем также найдут применение в терапии болезни Насу — Хакола.