Ожирение - это сложное заболевание, отражающее взаимодействие факторов окружающей среды (например, более калорийной пищи и все более малоподвижного образа жизни) с многочисленными известными генетическими аллельными вариантами риска ожирения различной степени выраженности. К ним относятся тяжелое ожирение, обычно с ранним началом, вызванное мутациями в одном гене с отличительными фенотипами, более распространенные генные мутации, связанные с повышенным риском увеличения веса, но в целом с меньшим эффектом, и ожирение, вызванное различными заболеваниями у субъектов, у которых ожирение в противном случае не возникло бы. Физиология и патофизиология ожирения отражают взаимодействие генов, предрасполагающих к увеличению веса или противодействующих ему, и сопутствующих заболеваний с окружающей средой, способствующей росту ожирения.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ
Исследования ожирения между близнецами, усыновленными и их родителями (биологическими и приемными), а также внутри семей свидетельствуют о существовании генетических факторов у людей с ожирением. Наследуемость ожирения, оцененная по результатам исследований близнецов, высока и составляет от 40 до 75%, при этом показатели у близнецов, выросших порознь, лишь немного ниже, чем у тех, кто вырос вместе. Аналогичным образом, у усыновленных детей индекс массы тела (ИМТ) лучше коррелирует с индексом массы тела их биологических родителей, чем у приемных родителей. Было идентифицировано более 500 генетических локусов, связанных с ожирением. В дополнение к ИМТ, было показано, что реакции на переедание и недоедание, расход энергии, выбор продуктов питания, чувство голода и насыщения в значительной степени передаются по наследству.
Распространенное (многофакторное) ожирение — Распространенное (многофакторное) ожирение является полигенным и отражает совокупное взаимодействие множества генетических локусов, способствующих ожирению организма, с окружающей средой. Ожирение передается по наследству, но выявить гены, которые способствуют наиболее распространенным формам ожирения, было непросто. Однако геномный анализ позволил получить информацию об аллельных вариантах, связанных с ожирением.
В ходе комбинированного мета-анализа, включающего 82 полногеномных ассоциативных исследования (GWAS) и 43 исследования метабочипов почти у 340 000 человек, было идентифицировано 97 локусов, связанных с ИМТ. На эти локусы приходится примерно 2,7% вариаций ИМТ; по оценкам авторов, до 21% вариаций ИМТ может быть обусловлено наиболее распространенными аллельными вариантами.
Генетические полиморфизмы, связанные с риском ожирения
Более 50 генетических локусов были связаны с соотношением талии и бедер (с поправкой на ИМТ) и демонстрируют половой диморфизм, который часто выражается в жировой ткани. В целом, локусы, связанные с ИМТ, как правило, связаны с энергетическими гомеостатическими путями в головном мозге, в то время как локусы, связанные с распределением жира в организме, как правило, связаны с путями, регулирующими биологию адипоцитов.
Факторы окружающей среды, по-видимому, изменяют генетические связи с ИМТ. В обсервационном исследовании, в котором приняли участие почти 9000 взрослых в возрасте ≥50 лет, величина связи между ИМТ и показателем полигенного риска (взвешенной суммой 29 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP)) была выше в когортах, родившихся недавно, по сравнению с когортами, родившимися ранее. Считается, что разница связана с продолжительностью воздействия окружающей среды, которая становится все более "ожирогенной": с изменением образа жизни, начавшимся в конце 1970-х годов, например, с изменением рациона питания с увеличением потребления продуктов питания и подслащенных напитков и снижением регулярной физической активности. Молодые люди подвергались воздействию этой среды в более раннем возрасте, в то время как старшие не подвергались воздействию до более позднего возраста.
Варианты гена жировой массы и ожирения (FTO) — Среди генов, идентифицированных с помощью GWAS, ген FTO (связанный с жировой массой и ожирением) на 16-й хромосоме имеет наиболее сильную генетическую связь с ожирением. Например, варианты SNP в первом интроне FTO в 16q12.2 заслуживают внимания среди распространенных аллелей риска ожирения из-за их частоты (примерно 70% всех людей гетерозиготны или гомозиготны по SNP FTO, связанному с риском ожирения) и эффективности (в 1,3-1,7 раза повышается риск ожирения у взрослых). Определенный вариант предрасполагает к сахарному диабету 2 типа за счет влияния на ИМТ, в то время как другие могут независимо увеличивать риск диабета за счет воздействия на другие ткани. В одном исследовании, проведенном среди 13 европейских когорт, 16% взрослых были гомозиготны по аллелю риска и весили в среднем на 3 кг больше, чем те, у кого не было аллеля риска. Оба исследования выявили примерно 1,5-кратное увеличение риска ожирения при наличии наследственного генотипа риска, который наблюдался как у детей, так и у взрослых. В нескольких отчетах предполагается, что гаплотип FTO, относящийся к группе риска, может составлять от 15 до 20% распространенного ожирения.
Механизмы связи между вариантами FTO и ожирением неясны. Большинство исследований показывают, что основными эффектами FTO SNP, повышающими риск ожирения, являются увеличение потребления энергии. Однако был выявлен некодирующий причинный вариант FTO, который изменяет функцию адипоцитов с использования энергии (бежевый жир) на накопление энергии (белый жир) и снижает термогенез митохондрий в пять раз. В исследованиях с использованием генно-инженерных мышей, когда эффект этого варианта был заблокирован, термогенез усиливался, и вес не снижался, несмотря на потребление пищи с высоким содержанием жиров. В адипоцитах человека блокирование действия этого гена также приводит к увеличению использования энергии. Это наблюдение имеет важное значение для разработки новых препаратов против ожирения. FTO также является примером взаимодействия генов и окружающей среды; влияние SNPS на ожирение зависит от физической активности, а также от состава макронутриентов в рационе.
МОНОГЕННЫЕ ФОРМЫ ОЖИРЕНИЯ
Отдельные генетические нарушения, при которых ожирение является изолированным или преобладающим признаком
Тяжелое ожирение с ранним началом, скорее всего, имеет преимущественно генетическое происхождение. В частности, при обследовании взрослых или детей с ожирением в анамнезе следует учитывать моногенные формы ожирения. У таких пациентов выявление определенных генетических мутаций может иметь важное значение, поскольку таргетная терапия может быть целесообразна в качестве части лечения. Например, сетмеланотид, агонист рецептора меланокортина 4, доступен для лечения ожирения, вызванного проопиомеланокортином (POMC), пропротеинконвертазой субтилизина/кексина 1-го типа (PCSK1), дефицитом гена рецептора лептина (LEPR) или синдромом Барде-Бидля, подтвержденным генетическим тестированием.
Синдром Прадера-Вилли — Это нейродегенеративное заболевание, которое вызвано генетическими аномалиями длинного плеча 15-й хромосомы (q11-13). У большинства пациентов наблюдается делеция отцовской ДНК в этой области; у большинства остальных имеются две копии материнской хромосомы 15 (однополая дисомия). Ключевым генетическим материалом, которого обычно не хватает, является ген SNRPN, который кодирует небольшой ядерный рибонуклеопротеин, который, как полагают, участвует в импринтинге генов обоих родителей.
Пострадавшие младенцы имеют плохой мышечный тонус и плохо питаются при рождении. По мере того как они растут, их аппетит становится ненасытным, и у них развивается ожирение, проблемы с поведением (например, раздражительность, истерики), задержка развития, низкий рост и, позднее, гипогонадотропный гипогонадизм.
Синдром Барде-Бидля — это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ожирением и рядом других аномалий, включая микроархидизм у мужчин, умственную отсталость, дистрофию сетчатки, полидактилию, пороки развития почек (в частности, аномалии чашечки), полиурию и полидипсию. У пациентов с этим синдромом были описаны мутации по меньшей мере в 15 генах. Нарушение функции первичных ресничек может быть основным дефектом при этом синдроме. Сетмеланотид, агонист меланокортиновых рецепторов, доступен для лечения ожирения у лиц в возрасте ≥2 лет с синдромом Барде-Бидля. (речь о мировой практике лечения)
Лептин — это пептидный гормон, который отражает как запасы энергии (преимущественно жировой), так и энергетический баланс (снижение или поддержание веса). Он вырабатывается в жировых клетках, плаценте и, в меньшей степени, в кишечнике. Лептин связывается с рецепторами лептина на поверхности нейронов гипоталамуса, регулируя потребление пищи и энергетический баланс. Чувствительность к лептину регулируется изменениями энергетического баланса (экзогенный лептин менее эффективен при снижении веса, чем при поддержании сниженного веса) и запасов энергии (экзогенный лептин менее эффективен при нормальном весе, чем при поддержании сниженного веса).
Ген LEP кодирует лептин. Мутации гена LEP или его рецептора являются редкими причинами тяжелого ожирения с ранним началом. Эти врожденные нарушения, связанные с дефицитом и дисфункцией лептина, являются аутосомно-рецессивными состояниями, характеризующимися тяжелым ранним ожирением, гиперфагией, гипометаболизмом, задержкой полового созревания и непереносимостью глюкозы.
Патогенные варианты гена LEP могут вызывать нарушения, связанные с ожирением, у людей с помощью нескольких механизмов.
Аутосомно-рецессивные мутации, приводящие к потере функции в гене LEP, могут вызывать недостаточность синтеза или секреции лептина. При этих нарушениях уровень циркулирующего лептина может быть низким или неопределяемым. Было идентифицировано более 20 различных вариантов.
Другое семейство мутаций в гене LEP приводит к появлению варианта лептина, который либо не может связываться с рецептором лептина (LEPR), либо связывается аномально и действует как конкурентный антагонист. В этих условиях уровень циркулирующего лептина высок. Отчеты о клинических случаях показывают, что лечение этих пациентов сверхфизиологическими дозами лептина может преодолеть этот конкурентный антагонизм и привести к возобновлению изменений в пищевом поведении и снижению веса.
Мутации в гене LEPR могут приводить к образованию рецепторов лептина, которые либо не связывают лептин, либо не передают сигналы в нормальном режиме. В этих условиях уровень циркулирующего лептина высок, но физиологически соответствует уровню ожирения пациента. Было описано более 35 вариантов гена рецептора лептина.
Прогормон—конвертаза (1/3) - Врожденный дефицит гена PCSK1, который кодирует пропротеин-конвертазу 1/3, вызывает тяжелое мультигормональное расстройство, характеризующееся ранним развитием ожирения. Систематический обзор проекта "Эпидемиология генома человека" (HuGE) показал, что три однонуклеотидных полиморфизма (SNP rs6232, rs6234 и rs6235) в PCSK1 связаны с ожирением в некоторых популяциях.
Рецептор меланокортина-4 — Врожденный дефицит рецептора меланокортина-4 (MC4R) связан с ранним развитием ожирения и ростом выше среднего. Данные, полученные от одного пациента с гомозиготной мутацией в рецепторе, свидетельствуют о том, что MC4R опосредует большинство аноректических эффектов лептина в раннем детстве, но не влияет на линейный рост и другие эндокринные системы. В общегеномном ассоциативном исследовании (GWAS), в котором приняли участие 16 000 человек (и которое было подтверждено в других популяциях), общие варианты, близкие к MC4R, были связаны с увеличением индекса массы тела (ИМТ) как у детей, так и у взрослых. Сообщается, что гетерозиготные мутации в этом гене являются наиболее распространенной моногенной причиной тяжелого ожирения в детском возрасте в некоторых, но не во всех исследованиях.
Проопиомеланокортин — меланоцитарстимулирующий гормон (MSH), передающий анорексический эффект лептина через MC4R. У лиц с гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене, кодирующем проопиомеланокортин (POMC), в неонатальном периоде развивается надпочечниковый криз из-за дефицита кортикотропина (АКТГ). АКТГ вырабатывается из POMC в гипоталамусе, как и альфа-MSH, что является важным фактором для снижения потребления пищи. Таким образом, у пациентов с этими мутациями POMC также наблюдается раннее развитие ожирения из-за тяжелой гиперфагии. Агонист меланокортиновых рецепторов, был с некоторым успехом протестирован на пациентах с дефицитом POMC и доступен для лечения.
GNAS — Определенные мутации в GNAS (гуаниннуклеотидсвязывающем белке [G-protein], альфа-стимулирующем) связаны с наследственной остеодистрофией Олбрайта (псевдогипопаратиреозом 1-го типа), характеризующейся ранним развитием ожирения, задержкой развития или без нее, низким ростом, брахидактилией, подкожными оссификациями, псевдогипопаратиреозом (гипокальциемия, Резистентность к ПТГ) и резистентность к тиреотропину (повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальном или низком уровне свободного тироксина (fT4)). Ожирение, вероятно, опосредовано нарушением передачи сигналов MC4R.
Другие дополнительные гены также могут играть важную роль в развитии ожирения. Два из них - это нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и его рецептор тирозинкиназы, тропомиозин-родственная киназа B (TrkB). Дети с мутациями страдают выраженной гиперфагией и ожирением, нарушением кратковременной памяти, гиперактивностью и неспособностью к обучению. Пациенты с синдромом опухоли Вильмса-аниридии (WAGR) имеют подмножество делеций на хромосоме 11p.12, охватывающих локус BDNF. У этих пациентов также наблюдается раннее начало ожирения. Вторым геном является целеустремленный 1 (SIM1); пациенты с дефицитом SIM1 страдают гиперфагией с признаками вегетативной дисфункции, которая также наблюдается при дефиците MC4R, что позволяет предположить, что некоторые аспекты клинического фенотипа могут быть объяснены измененной сигнализацией меланокортина. У носителей мутации SIM1 может наблюдаться задержка речи, а также нейроповеденческие отклонения, включая аутичные типы поведения. Эти признаки можно наблюдать при синдроме Прадера-Вилли, но они не являются признаками дефицита MC4R.
ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОЖИРЕНИЯ
Генетика и физиология — почти все аспекты поведения и обмена веществ, влияющие на увеличение веса, а также реакции на отрицательный и положительный энергетический баланс, передаются по наследству. Различные оценки пищевого поведения (выбор продуктов питания, потребление калорий и т.д.) показали, что генетический вклад в изменение потребления энергии составляет от 20 до 50%.
Регулирование массы тела — потребление и расход энергии удивительным образом сочетаются для регулирования массы тела в условиях значительных ежедневных колебаний рациона питания и физической активности. Эта "взаимосвязь", которая противостоит постоянному изменению веса, проявляется в удивительно небольшом среднегодовом приросте веса взрослыми в Соединенных Штатах (от 0,5 до 1,5 кг в год, или приблизительно 4000 ккал запасенной энергии). Поскольку взрослые в Соединенных Штатах потребляют в среднем около 900 000 ккал в год, это небольшое увеличение веса представляет собой (в основном непроизвольное) положительный энергетический баланс, составляющий примерно 0,4%. То, что многие считают "нормальным" возрастным увеличением веса, на самом деле отражает хорошо скоординированную систему предотвращения серьезных изменений в запасах энергии. Если бы потребление энергии и выработка энергии не были взаимосвязаны, то увеличение или уменьшение расхода энергии всего на 50 ккал в день (что примерно эквивалентно энергии, затрачиваемой при ходьбе на 0,5-0,75 км) без изменения потребления энергии привело бы к чистому энергетическому дисбалансу в 25 000 ккал (приблизительно 4,5 кг массы тела) в течение дня. один год.
Устойчивость к потере веса и поддержанию сниженного веса — среди людей с избыточным весом или ожирением вероятность потери и поддержания более 10% массы тела (без бариатрической операции) в течение последних нескольких десятилетий оставалась примерно на уровне 15%. Метаболические, нейроэндокринные, вегетативные и поведенческие реакции на активное снижение веса и его поддержание различны.
Согласно большинству исследований, образ жизни, фармакологические или хирургические методы лечения ожирения приводят к снижению веса с различной степенью выраженности в течение приблизительно шести-девяти месяцев, за которыми следует период плато с последующим восстановлением веса. Это наблюдение о том, что потеря веса обычно происходит в течение ограниченного периода времени, в то время как поддержание сниженного веса в большинстве случаев требует постоянного внимания на протяжении всей жизни, предполагает, что усилия по дальнейшему снижению веса следует сосредоточить на относительно коротком периоде снижения веса. Как описано ниже, "нормальная" взаимосвязь между расходом энергии и потреблением при обычном весе (например, увеличение расхода энергии приводит к увеличению потребления энергии) теряется после снижения веса; у таких людей наблюдается как гипометаболизм, так и гиперфагия. Следовательно, усилия по поддержанию снижения веса должны быть направлены на то, чтобы обратить вспять или уравновесить непропорционально сниженные энергетические затраты и повышенный аппетит. Эти различия также предполагают, что для снижения веса и его поддержания могут потребоваться различные терапевтические подходы.
С потерей веса и уменьшением жировой массы происходит сопутствующее снижение уровня циркулирующего лептина, что изменяет эфферентные сигналы от адипоцитов, кишечника и эндокринных органов. Эти физиологические реакции на поддержание сниженного веса могут быть смягчены или обращены вспять введением экзогенного лептина и могут составлять физиологическую основу высокого рецидива после успешной потери веса. Людям, которые успешно сбрасывают вес, требуется целая жизнь, посвященная целенаправленным усилиям по снижению потребления энергии и увеличению расходов на поддержание сниженного веса; энергетический баланс, необходимый для поддержания их веса, превышает уровень, необходимый для тех, кто "от природы" имеет тот же вес. Для многих из этих реакций существует прочная генетическая основа, о чем свидетельствуют исследования пар однояйцевых близнецов на избыточное и недостаточное питание. Конечным результатом этих гомеостатических изменений являются изменения в скелетных мышцах (повышение эффективности работы), нейронных сигналах, связанных с потреблением энергии (увеличение вознаграждения за еду и импульсивности, задержка насыщения), и нейроэндокринной функции (снижение циркулирующих концентраций биоактивных гормонов щитовидной железы и лептина).
Физиологические изменения при активном снижении веса по сравнению с поддержанием сниженного веса
В крупных лонгитюдных исследованиях по снижению веса различные фенотипы и генотипы коррелируют с потерей или восстановлением веса. Однако большинство из этих генотипов не являются общими предикторами как потери, так и восстановления веса. Влияние снижения веса и его поддержания на энергетические гомеостатические системы, способствующие восстановлению веса и большей чувствительности к насыщению организма лептином, различно. Взятые вместе, различные генотипы, фенотипы и терапевтические реакции на лептин указывают на то, что для снижения веса и его удержания используются разные механизмы.
Значительные изменения происходят во внешней и внутренней поддержке и подкреплении по мере того, как пациенты переходят от фазы снижения веса к фазе поддержания веса. Худеющий человек испытывает большее чувство контроля, которое усиливается необходимостью покупать новую одежду, возможностью заниматься новыми видами деятельности и комплиментами от окружающих. Напротив, при поддержании веса эти системы поддержки существенно уменьшаются, если вообще не отсутствуют.
Физиологические процессы, влияющие на энергетический баланс
Контроль запасов энергии достигается за счет скоординированного регулирования потребления и расхода энергии в ответ на сигналы, поступающие от жировой ткани, желудочно-кишечного тракта и других эндокринных тканей, и интегрируется печенью и элементами центральной нервной системы, включая регуляторную (гипоталамус, ствол мозга), гедонистическую/эмоциональную (миндалевидное тело, вентральное полосатое тело, орбитофронтальная кора) и исполнительные/сдерживающие центры (поясная, средняя лобная, супрамаргинальная, прецентральная и веретенообразная извилины). Мозг обрабатывает поступающую информацию и инициирует метаболические и когнитивные реакции в зависимости от того, нужна ли пища, и если да, то когда и где ее можно получить. Мозг также инициирует сигналы, которые изменяют метаболизм питательных веществ, а также когнитивные процессы, связанные с поиском пищи.
Потребление энергии
Регулирование потребления энергии имеет важное значение для активного снижения веса и его поддержания, и на этот процесс влияют физиологические изменения. Согласно исследованиям Национального регистра контроля веса, успешное поддержание сниженной массы тела связано с чрезвычайно высоким уровнем диетических ограничений. Аналогичным образом, в исследованиях Look AHEAD и Diabetes Prevention (DPT) ограничение рациона питания также было положительно связано со степенью снижения веса и отрицательно - со скоростью восстановления веса во время программы изменения образа жизни среди взрослых с сахарным диабетом 2 типа или преддиабетом.
У людей с пониженным весом функциональная магнитно-резонансная томография (ФМРТ) демонстрирует повышенную передачу сигналов в областях, связанных с вознаграждением (главным образом, орбитофронтальной коре), и пониженную передачу сигналов в гипоталамусе и областях мозга, связанных с ограничением (главным образом, префронтальной коре), в ответ на визуальные сигналы о еде. Эти изменения указывают на усиление чувства голода, задержку насыщения и снижение ощущения сытости. В другом исследовании людей посадили на очень низкокалорийную диету на 10 недель, а затем соблюдали ее в течение оставшейся части года, в течение которой были приняты различные меры. Сначала показатели чувства голода снизились, но после перехода на очень низкокалорийную диету восстановились. Уровень желудочно-кишечного пептида грелина, стимулирующего аппетит, увеличился после снижения веса, вызванного диетой; наблюдалось снижение уровня других циркулирующих медиаторов, которые подавляют всасывание (например, лептина, пептида YY, холецистокинина [CCK], панкреатического полипептида). Кроме того, в других исследованиях было показано, что изменения, способствующие увеличению потребления энергии во время и после похудения, могут быть частично обращены вспять за счет насыщения организма гормоном лептином, производимым адипоцитами.
Энергозатраты — Общие энергозатраты за сутки состоят из трех основных компонентов.:
1. Расход энергии в состоянии покоя – Самым крупным компонентом является расход энергии в состоянии покоя (REE), на который приходится примерно 60% TEE и который отражает кардиореспираторную деятельность и работу по поддержанию трансмембранных ионных градиентов в состоянии покоя.
2. Энергозатраты без отдыха – примерно 30% TEE приходится на энергию, затрачиваемую при физической активности, и называется энергозатратами без отдыха (NREE) или энергозатратами на активную деятельность (AEE).
3. Термический эффект кормления – термический эффект кормления (TEF), также известный как термогенез, вызванный диетой (DIT), составляет приблизительно 10% от TEE.
Поддержание снижения массы тела на 10% или более (у любого человека, худощавого или страдающего ожирением) сопровождается значительным (от +5 до -35%) снижением общих энергетических затрат, что примерно на 300-400 ккал/день ниже, чем прогнозировалось в соответствии с новой массой и составом тела; это "гипометаболизм" сохраняется у людей, успешно поддерживающих сниженный вес в течение длительного периода времени. Большая часть снижения энергозатрат (примерно на 150-250 ккал/день) приходится на сокращение потребления низкоуглеродистых веществ (NREE); остальная часть приходится на снижение содержания РЗЭ. Дополнительная потеря веса (>10%) приводит к дальнейшему снижению NREE, но не РЗЭ. Снижение NREE обусловлено, главным образом, примерно 20% повышением эффективности хемомеханических сокращений скелетных мышц при низких уровнях энергозатрат; это может иметь значение для выбора типа упражнений, которые могут быть наиболее полезными для снижения веса и/или поддержания потери веса.
Выводы
1. Генетический фактор ожирения – взаимодействуют с факторами окружающей среды, приводя к ожирению. Исследования показывают, что наследственные факторы ответственны за 40-75% вариаций ожирения. Существует множество генов с полиморфизмами, связанными с ожирением, которые были выявлены в ходе общегеномных исследований.
Существует ряд мутаций в одном гене, связанных с ожирением, включая клинические синдромы, которые включают ожирение в качестве одного из признаков.
2. Регулирование массы тела и энергетического баланса – регулируется механизмом обратной связи, при котором сигналы от жировой ткани, кишечника и эндокринных органов информируют мозг о запасах энергии (жировой массе) и энергетическом балансе (увеличении или потере веса). При обычном весе тела потребление и расход энергии удивительным образом сочетаются в условиях значительных ежедневных колебаний рациона питания и физической активности, что препятствует устойчивому развитию ожирения. Во время и после похудения потребление и расход энергии не связаны друг с другом, что способствует восстановлению веса за счет гиперфагии и гипометаболизма.
3.Регуляция энергетического гомеостаза и массы тела - это сложный процесс, в котором участвуют центральная и вегетативная нервные системы, нейроэндокринные функции, гормоны кишечника и сигнальный путь лептина от адипоцитов к высшим кортикальным центрам головного мозга. Конечным результатом этих систем является то, что попытки похудеть или поддерживать потерю веса сопровождаются переменными изменениями в этих системах, приводящими к восстановлению веса.
с использованием материалов uptodate.com