Химики из США предложили метод селективного получения пиразолов, замещенных по одному из атомов азота. В качестве исходных веществ они брали тиазолы и превращали их в тидиазин-S-оксиды, которые можно было селективно функционализировать. Эти вещества затем превращались в пиразолы с выделением монооксида серы. Исследование опубликовано в Nature.
Пиразолы — это ароматические пятичленные гетероциклы, которые состоят из трех атомов углерода и двух атомов азота. В процессе синтеза химикам часто нужно получить пиразол, у которого к одному из атомов азота присоединена какая-то органическая группа. Классический способ ввести такую группу — смешать пиразол с основанием и электрофилом. При этом атом азота присоединится к электрофилу, и получится новый N-замещенный пиразол.
У такого подхода к синтезу N-замещенных пиразолов есть недостаток. Как правило, два атома азота могут атаковать электрофил с примерно одинаковой скоростью, и в результате реакции образуются два изомерных пиразола. Из-за этого выход нужного вещества падает, да и еще и отделить его от побочного продукта бывает трудно. Поэтому ученые ищут другие способы синтеза N-замещенных пиразолов.
Например, химики под руководством Марка Левина (Mark D. Levin) из Чикагского университета и Кристофера Келли (Christopher B. Kelly) из компании Johnson & Johnson научились получать N-замещенные пиразолы из тиазолов — гетероциклов, похожих на пиразолы, но с атомом серы вместо одного из атомов азота. Их идея была в том, чтобы менять атом серы в тиазоле на уже замещенный атом азота и за счет этого получать нужный пиразол селективно. Такой подход к синтезу называют скелетным редактированием, подробнее о нем мы рассказывали в материале «Вырезать — вставить».
Чтобы превратить тиазол в пиразол, ученые смешивали тиазол с аминирующим реагентом — в результате тиазольный цикл расширялся с образованием шестичленного тидиазин-S-оксида. В этом гетероцикле все еще было два атома азота, но теперь они заметно отличались по реакционной способности, и с электрофилами реакция шла селективно. После реакции химики нагревали полученный N-замещенный тидиазин-S-оксид, и получался нужный пиразол. А сера покидала скелет молекулы в виде монооксида SO.
Селективность реакции для разных исходных тиазолов сильно отличалась. Так, если исходный тиазол был замещен по четвертому положению, то в результате реакции образовывался только нужный пиразол. А если четвертое положение не было замещено, то образовывалась смесь с побочным продуктом. Но химики отмечают, что эту смесь можно легко разделить на стадии образования замещенного тидиазин-S-оксида.
Так химики подобрались к решению проблемы функционализации пиразолов, которая давно волновала медицинских химиков. Открытый подход поможет быстрее получать нужные пиразолы в чистом виде, что может пригодиться в синтезе лекарственных препаратов.
Недавно мы рассказывали о том, как химики научились превращать пятичленные гетероциклы с кислородом фураны в их азотные аналоги пирролы.