Как мы обсуждали в прошлой части, опухоли есть горячие, внутри которых много иммунных клеток, в частности Т лимфоцитов, и некий уровень воспаления, есть холодные, в которых нет иммунных клеток и они все по периметру располагаются и внутрь опухоли их не пускают, к тому же они сами по себе как будто выключенные. Ну и конечно есть состояния промежуточные.
Сегодня хотелось бы осветить механизмы, в которых опухоль борется с иммунной системой и выключает ее, не давая уничтожить себя.
Во-первых,– это конечно чекпоинты. Это такие крючки на поверхности клеток, иммунных в том числе, которые соединяясь со своим рецептором-- выключают Т лимфоциты, они становятся нерабочими. За это дали нобелевскую премию не так давно (по моим меркам) и я писала подробно об этом вот тут.
Во-Вторых, хотя это во-первых, презентация антигена Т лимфоцитам хромает. И тут очень интересно. Вы все знаете по моим постам, что антигенпрезентирующие клетки, в частности дендритные клетки, я называю клетками свахами. Так всем удобнее и не так длинно и сразу понятна их функция. Так вот я много раз писала, что деятельность Т лимфоцита, и CD4 и CD8 активируются ТОЛЬКО через презентацию антигена клеткой свахой. Т лимфоциту нужно понюхать жертву, что бы бежать ее искать. Иначе он наивный дурачок. Так вот клетки свахи DC1 играют колоссальную роль в иммунитете против опухолей (всех). Именно они кросспрезентуют кусочки умиращих онко клеток Т лимфоцитам убийцам и те бегут убивать массу опухоли.
Как вы помните, Т лимфоцит убийца общается со свахой только через свой рецептор, специфичный антигену, что нанизан на вилы HLA 1 класса (тот самый биологический паспорт человека). Если клетки свахи потеряли вилы HLA1 типа, Т лимфоциты убийцы активированы не будут. Опухоль прекрасно с этим справляется, выключая этот сигнал на клетках свахах. Это первый момент.
После того, как Т лимфоцит был активирован свахой, он бежит в опухоль и там точно также ищет антиген, нанизанный на HLA-1 класса, только уже на раковых клетках, а не на свахах. Так вот раковые клетки убирают вилы HLA-1 класса куда подальше, и Т лимфоциты убийцы беспомощны.
В норме у человека есть две копии каждого гена HLA-1 (по одной от каждого родителя), что обеспечивает генетическое разнообразие. Каждая копия может кодировать разные варианты HLA-I белков, которые презентируют разные наборы антигенов Т-лимфоцитам CD8.
Раковая клетка теряет одну из копий HLA, что влечет за собой снижение разнообразия презентируемых антигенов, ну и как следствие-- уменьшение способности иммунной системы распознавать опухолевые клетки. А значит Т-лимфоциты не могут распознать опухолевые антигены, которые презентировались бы потерянным вариантом HLA-1, будет снижаться эффективность иммуной терапии, особенно ингибиторов контрольных точек, ибо для их эффективности нужна эффективная иммунная реакция Т лимфоцитов, а если HLA-1 на поверхности раковых клеток нет-- усилия напрасны, Т лимфоцит не воспримет врага перед собой.
Таких опухолей примерно 17%, соответственно есть смысл разрабатывать стратегии, которые бы включили обратно крючки HLA-1 на поверхности опухолевых клеток. ЧТо самое интересное, мы даже знаем механизм, по крайней мере один из механизмов- молекула TRAF6, которая блокирует один из ключевых сигнальных путей активации иммунных механизмов во всех иммунных клетках- NFkB-путь. Он как раз отвечает за вилы на клетках. В общем тут целое поле для экспериментов.
В третьих, Т лимфоциты могут не иметь возможности в принципе мигрировать в центр опухоли. На это есть несколько механизмов у онко клеток. Основной способ миграции иммунных клеток- это градиент молекул хемокинов. В пространстве создается градиент, Т лимфоцит мигрирует, экспрессируя рецептор к этому хемокину. Конкретный пример- хемокины CXCL9/CXCL10. Так вот опухоль блокирует производство хемокинов, и Т клетка не может мигрировать, ибо "запаха" больше нет.
Другой путь блокирования дороги для Т лимфоцитов в опухоль– наличие супрессивных клеток иммунных, которые преграждают Т лимфоциту путь. Это Миелодные супрессивные клетки, да, нейтрофилы и макрофаги могут быть ужасно вредными и выделять всякие тормозящие вещества и блокировать Т лимфоциты. Т регуляторы, это другая популяция клеток, что обладают тормозящим эффектом. Если в опухоли больше Т регуляторов, чем Т лимфоцитов CD8, прогноз как правило не оптимистичный. Другая популяция- опухоль-ассоциированные макрофаги. Они добавляют тормозящих веществ.
Еще один очень весомый фактор- сосуды. Т лимфоциты должны прибыть в опухоль через сосуды. Для этого в сосудах должны присутствовать адгезивные молекулы (клейкие молекулы, чтобы Т лимфоцит приклеивался к стенке сосуда и проникал за ее пределы, если совсем просто). Мы это называем активацией эндотелия (внутренний слой стенки сосуда). Так вот опухоль снижает вырабортку этих молекул. Также повышается производство сосудистого фактора, и он тоже будет снижать выработку адгезивных молекул. Плюс к этому гипоксия. Онко клетки быстро делятся, потребляют много кислорода, сосудов в опухоли мало, кислорода тоже, как результат гипоксия. Все это НЕ способствует миграции Т лимфоцитов внутрь опухоли.
В общем выходит так, что опухоль переподчиняет себе часть клеток иммунной системы и заставляет их работать против организма, но не как в случае аутоиммунных болезней или воспалительных, а тормозя все вокруг. Почему и в какой момент это происходит- мы не знаем.
Но этот механизм препятствия проникновения Т лимфоцитов в опухоль будет препятствовать эффективности иммунной терапии, в частности чек-поинт ингибиторами (а они занимают широкое место сегодня в терапии многих онко процессов). А добавляя сюда дерегуляцию различных сигнальных путей в опухоли, делает некоторые случае мультирезистентными к множественной терапии разных видов. Задача преодолеть эти трудности терапевтическим путем.
Есть еще много разных механизмов, статей на эту тему в хороших журналах много.