Вопрос блокирования эффектов каннабиноидомиметиков до сих пор не решен

Вопрос блокирования эффектов каннабиноидомиметиков до сих пор не решен!

Что в теории может помочь? Неожиданные находки по пунктам или кандидаты на re-label для нужд СМП.

1)SERM. В ходе изучения механизмов цитотоксичности селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM), независящих от активации эстрогеновых рецепторов (ER), было установлено, что каннабиноидный рецептор (CBR) может в этом играть ключевую роль. Тамоксифен – широко используемый SERM для лечения рака молочной железы и остеопороза обладает микромолярной аффинностью к CB1 и CB2 рецептор, что послужило основанием для изучения других SERM в отношении CBR. В ходе виртуального скрининга было обнаружено, что базедоксифен – SERM из класса производных индола, обладает хорошим сродством к CB1R, что подтверждает перспективы в расширении показаний для этого класса до отравлений каннабиноидомиметиками.SERM представлены различными химическими классами, включающими трифенилэтилены (тамоксифен и его метаболиты и производные), бензотиафены, тетрагидронафталены, производные индола, бензопираны. Среди этих химических классов наилучшими характеристиками связывания с CB1R обладают: среди трифенилэтиленов (тамоксифен и его метаболиты) – 4OH-тамоксифен, среди других классов интерес представляют бензотиафены (ралоксифен).

2) Прегненолон, эндогенный стероидный гормон, рассматриваемый в качестве негативного аллостерического модулятора (NAM) CB1R на основании его способности снижать Δ9-THC-индуцированную активацию pERK1/2 в клетках CB1-CHO человека. Однако он не влиял на связывание [3H]CP55940 и [3H]WIN55212-2, ингибированную WIN55212-2 активацию pERK и сигналлинг 2AG в гиппокампальных нейронах. Исследования на животных показали, что прегненолон блокировал эффекты Δ9-ТГК на локомоцию, антиноцицепцию, гипотермию, каталепсию, потребление пищи, ухудшение памяти, высвобождение глутамата и дофамина, но не влиял на эффект Δ9-ТГК в парадигме различения наркотиков.

3) Фенофибрат, агонист PPAR, были зафиксированы свойства NAM CB1R в высоких концентрациях 10-100 мкМ в анализе связывания радиолигандов, связывания [35S]GTPγS, общей экспрессии ERK и рекрутирования β-аррестина. В концентрациях менее 10 мкМ он проявлял агонистическую активность в этих анализах

4) Каннабидиол, непсихотропный компонент марихуаны, действует как CB1R NAM, снижая эффективность и силу воздействия 2-AG и Δ9-THC на PLCβ, ERK, β-arrestin-2 и интернализацию CB1R, а также антагонизируя агонистическую активность CP55,940 и WIN55,212-2 в вазонефросе мыши. Однако он продемонстрировал очень слабое сродство к CB1R (значения Ki варьируют от 4 до более чем 10 мкМ) [150] и действовал как слабый частичный агонист в функциональных анализах при концентрациях более 1 мкМ

Выводы: не смотря на то, что некоторые представители, такие как КБД, фенофибрат, прегненалон обладают свойствами NAM CB1 и могут снижать эффект агонистов CB1, их клинический потенциал очень мал и в ситуации сильной передозировки, снизят эффект, но лишь частично (см. свойства NAM). Известно, что инверсные агонисты максимально возможно отменяют эффект агонистов и могут рассматриваться как средства абортирования эффекта агонистов. В данном ключе SERM, а в частности ралоксифен, наиболее оптимальный кандидат, с учетом однократного применения риски гормональных нарушений минимальны, а польза в моменте максимальная. Ралоксифен доступен в интернет аптеках, но при наличии химических навыков, более оптимальные антагонисты можно сделать из тамоксифена.