Революционное исследование ученых из Калифорнийского университета в Сан-Диего выявило, что ген PHGDH не просто биомаркер болезни Альцгеймера, как считалось ранее, а одна из её непосредственных причин. Более того, с помощью искусственного интеллекта они обнаружили молекулу, способную стать основой для лечения этого тяжелого нейродегенеративного заболевания.
Ген с двойной жизнью
Исследователи столкнулись с удивительным открытием: ген PHGDH, хорошо известный своей ролью в синтезе серина (важной аминокислоты и нейротрансмиттера), оказался настоящим "двойным агентом" в организме. До недавнего времени ученые считали, что этот ген связан с болезнью Альцгеймера только как биомаркер — показатель наличия заболевания. Однако истина оказалась гораздо сложнее.
Команда под руководством профессора Чжуна годами пыталась установить связь между ферментативной функцией PHGDH и развитием Альцгеймера, но все эксперименты давали отрицательные результаты. "В тот момент наше исследование зашло в тупик, и у нас не было ни малейшего представления о механизме", — признается Чжун.
Прорыв произошел благодаря другому проекту в той же лаборатории, который выявил характерный признак болезни Альцгеймера: масштабный дисбаланс в процессах регуляции генов в мозге. Возник вопрос: может ли PHGDH играть неизвестную ранее роль в этом процессе?
Искусственный интеллект раскрывает тайну
Именно здесь на помощь ученым пришел искусственный интеллект. Используя ИИ для визуализации трехмерной структуры белка PHGDH, исследователи обнаружили скрытую субструктуру, которая по своей форме напоминает ДНК-связывающий домен, характерный для факторов транскрипции — белков, регулирующих активность генов.
"Это открытие требовало именно современного ИИ, способного воссоздать трехмерную структуру с исключительной точностью", — подчеркивает профессор Чжун.
Что удивительно, сходство проявляется только в структуре, но не в последовательности белка, что объясняет, почему эта функция так долго оставалась незамеченной. Классические методы анализа последовательности белков просто не могли выявить эту особенность.
Дальнейшие исследования подтвердили, что благодаря этой структуре белок PHGDH может активировать определенные гены, нарушая тонкий баланс генной экспрессии в мозге. Это нарушение запускает цепочку событий, приводящих к ранним стадиям болезни Альцгеймера.
Ключевой нюанс: разница между здоровыми людьми и пациентами с Альцгеймером заключается не в наличии или отсутствии гена PHGDH (он есть у всех), а в уровне его экспрессии — количестве производимого белка. У пациентов с Альцгеймером этот ген производит больше белка, что усиливает его негативное влияние на регуляцию других генов.
От открытия к лечению
После выяснения механизма исследователи задались вопросом: можно ли разработать препарат, который блокировал бы только "вредную" функцию PHGDH, не затрагивая его жизненно важную роль в синтезе серина?
Среди известных ингибиторов PHGDH особое внимание привлекло небольшое молекулярное соединение под названием NCT-503. Его особенность в том, что оно лишь незначительно подавляет ферментативную активность PHGDH (что как раз и нужно сохранить), но при этом способно преодолевать гематоэнцефалический барьер — важнейшее свойство для любого потенциального препарата для лечения заболеваний мозга.
Снова прибегнув к помощи ИИ для трехмерной визуализации и моделирования, ученые обнаружили, что NCT-503 может взаимодействовать с ДНК-связывающей субструктурой PHGDH благодаря наличию специального кармана для связывания. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что NCT-503 действительно блокирует регуляторную функцию PHGDH, не мешая его основной работе.
Впечатляющие результаты
Когда исследователи протестировали NCT-503 на двух моделях болезни Альцгеймера у мышей, результаты превзошли ожидания. Лечение значительно замедлило прогрессирование заболевания. Мыши, получавшие препарат, продемонстрировали:
- Существенное улучшение памяти
- Снижение тревожности
- Уменьшение накопления амилоидных бляшек
Все это происходило без изменения уровня серина в мозге.
Эти тесты были выбраны не случайно, поскольку пациенты с болезнью Альцгеймера страдают как от когнитивного снижения, так и от повышенной тревожности.
Новые перспективы в лечении Альцгеймера
Многие существующие методы лечения болезни Альцгеймера направлены на борьбу с амилоидными бляшками, но некоторые исследования показывают, что такой подход может быть неэффективным, так как вмешательство происходит слишком поздно. Критический путь, выявленный в данном исследовании, возникает на более ранних этапах развития заболевания, что открывает возможность предотвратить формирование амилоидных бляшек изначально.
"Теперь у нас есть терапевтический кандидат с доказанной эффективностью, который потенциально может быть доработан для клинических испытаний. Возможно, существуют целые новые классы малых молекул, которые могут быть использованы для разработки будущих терапевтических средств", — оптимистично заявляет профессор Чжун.
Ограничения и перспективы
Исследователи признают определенные ограничения своего исследования, в том числе отсутствие идеальной животной модели спонтанной болезни Альцгеймера. В результате они смогли протестировать NCT-503 только на мышиных моделях с мутациями в известных генах, вызывающих заболевание.
Переход от мышиных моделей к человеческим приложениям по-прежнему представляет значительные проблемы. Исследователям еще предстоит выяснить, будет ли NCT-503 (или его модифицированные версии) так же эффективен у людей, как у мышей.
Тем не менее, это открытие представляет собой значительный шаг вперед в нашем понимании болезни Альцгеймера и поиске эффективных методов лечения. Вместо борьбы с последствиями заболевания, такими как амилоидные бляшки, ученые теперь могут нацелиться на одну из его первопричин.
Роль искусственного интеллекта в научных открытиях
Это исследование наглядно демонстрирует, как искусственный интеллект меняет способы проведения научных исследований. ИИ не просто помог визуализировать структуру белка — он выявил закономерности и связи, которые могли остаться незамеченными при использовании традиционных методов.
Некоторые исследователи, однако, отмечают, что характеризовать данную работу как "исследование с использованием ИИ" не совсем точно — скорее, это вычислительное исследование, основанное на квантовых вычислениях и динамике. Но независимо от терминологии, факт остается фактом: современные вычислительные инструменты, включая ИИ, открывают новые горизонты в понимании сложных биологических процессов и разработке лекарственных препаратов.
Что дальше?
Данное открытие открывает перспективы для множества научных групп по всему миру, которые теперь могут более глубоко исследовать механизмы работы PHGDH и его роль в развитии болезни Альцгеймера. Дальнейшие исследования могут привести к разработке более эффективных ингибиторов или даже новых подходов к лечению.
Болезнь Альцгеймера затрагивает одного из девяти людей старше 65 лет. Для миллионов пациентов и их семей это исследование дает надежду на то, что в будущем мы сможем не только замедлить прогрессирование заболевания, но и предотвратить его развитие на ранних стадиях.
В "ОК" мы будем следить за дальнейшим развитием этого исследования и информировать наших читателей о новых достижениях в борьбе с болезнью Альцгеймера. А пока ждем ваших комментариев: что вы думаете об этом прорыве? Считаете ли вы, что искусственный интеллект революционизирует медицинские исследования? Поделитесь своими мыслями в комментариях.