С тех пор, как в 1978 году родился первый ребенок с помощью ЭКО, во всем мире с помощью ВРТ было зачато более 8 миллионов детей, и значительная часть из них уже достигла зрелого возраста. Многие исследования показали, что ВРТ повышает риск неблагоприятных перинатальных исходов, включая преждевременные роды, низкий вес при рождении, перинатальную смертность и врожденные аномалии. Однако данные об отдаленных результатах применения ВРТ у детей ограничены.
В 2010 году Motrenko предложил теорию "эмбрионально-фетального происхождения заболеваний", которая предполагает, что аномальное развитие эмбриона может вызывать заболевания в дальнейшей жизни. В 2014 году Huang и соавт. развили эту гипотезу о гаметном и эмбрионально-фетальном происхождении заболеваний у взрослых на основе данных из исследования, связанные с вспомогательной репродукцией. ВРТ проводится на критических стадиях созревания половых клеток и развития эмбриона. Адаптивные реакции гамет или эмбрионов на неблагоприятные факторы окружающей среды делают их восприимчивыми к неблагоприятным перинатальным исходам и долгосрочным рискам для здоровья
Все больше данных также свидетельствуют о том, что дети, рожденные в результате ВРТ, предрасположены к повышенному риску неинфекционных заболеваний, таких как злокачественные новообразования, астма, ожирение, метаболический синдром, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, а также нарушения развития нервной системы и психики.
В этом обзоре:
✅обобщены риски для здоровья детей после ВРТ в долгосрочной перспективе,
✅разобраны лежащие в их основе механизмы, включая бесплодие у родителей, эпигенетические изменения, нефизиологические уровни гормонов и дисфункцию плаценты
✅предлагаются возможные стратегии оптимизации проведения ВРТ и медицинского сопровождения родителей и детей, чтобы устраните связанные с этим риски.
Перинатальные осложнения после ВРТ
➡️Крупные исследования показали увеличенный риск преждевременных родов и ЗВУР(задержка внутриутробного развития) с повышением риска умственной отсталости, сердечно сосудистых аномалий и хронических заболеваний почек.
➡️ популяционное сравнительное исследование, проведенное в США, продемонстрировало увеличение частоты рождения детей с низкой массой тела в 2,6 раз после ВРТ по сравнению с зачатыми естественным путем. Как следствие они будут иметь более высокий риск ожирения, сахарного диабета 2 типа, гипертонии, ишемической болезни сердца и других метаболических синдромов во взрослом возрасте
➡️исследование, проведенное в Швеции, Дании и Норвегии, в которое были включены все зарегистрированные роды с помощью ВРТ с 1988 по 2007 год, показало увеличение частоты гипертонических расстройств после всех процедур ВРТ
Онкологические заболевания у детей ВРТ
➡️Ранние исследования, проведенные в Австралии 🇦🇺, Голландии 🇳🇴, Израиле 🇮🇱, Нидерландах 🇻🇬 и Великобритании 🇬🇧, не показали увеличения риска развития рака
➡️однако в некоторых исследованиях был выявлен повышенный риск развития определенных видов рака у детей, рожденных после ВРТ(рак печени, онкогематологические заболевания, опухоли глаза и ЦНС), но при детальном изучении становится ясно что эти заболевания являются следствием преждевременных родов, высокого веса при рождении, респираторными заболеваниями и низких оценок по шкале Апгар у детей. Более вероятно, что неблагоприятные материнские факторы и перинатальные исходы являются причиной повышенного риска развития рака, а не именно использование ВРТ.
➡️Все больше данных свидетельствует о том, что перенос замороженных эмбрионов (fet) может способствовать повышению риска развития рака у детей ВРТ.
Увеличение частоты злокачественных новообразований может быть связано с генетическими и эпигенетическими изменениями во время криоконсервации.
В последние годы в некоторых исследованиях было высказано предположение, что разница в результатах между fet и свежим переносом может быть связана с разными циклами гормональной подготовки эндометрия. Но ни в одном из вышеупомянутых клинических исследований не были дополнительно классифицированы и рассмотрены различные методы подготовки эндометрия к переносу.
Кроме того, стоит отметить, что многие пациенты, включенные в эти когортные исследования, проходили ВРТ 10 или даже 20 лет назад, когда наиболее распространенным методом криоконсервации было медленное замораживание. Витрификация в последнее время стала основным методом, заменившим медленное замораживание, безопасность витрификации требует дальнейших исследований с более длительными периодами наблюдения.
❗Таким образом, ВРТ в целом безопасны с точки зрения риска развития рака❗
. Астма у детей ВРТ
Дети, зачатые с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, могут столкнуться с риском рождения раньше срока и иметь низкий вес при рождении. Это, в свою очередь, может привести к развитию астмы в будущем.
В мета анализе, объединившем результаты 14 исследований, было установлено, что у детей, зачатых с использованием ВРТ, риск развития астмы выше, чем у тех, кто зачат естественным путём. Абсолютный риск увеличился с 4,4 до 5,6%. Однако после корректировки на продолжительность бесплодия и наличие астмы у будущей мамы риск был снижен, что позволяет предположить, что наличие именно этих условий являются основными факторами риска.
. Ожирение у детей ВРТ
➡️Современные данные свидетельствуют о патологическом изменении в жировой ткани, повышенном риске нарушений жирового обмена и ухудшении метаболического профиля с формированием потенциального риска сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний в дальнейшей жизни. ➡️Жировой обмен часто характеризуется половым диморфизмом. Белва и соавт. провели исследование на людях в возрасте от 18 до 22 лет и обнаружили, что у мужчин, рожденных после применения ВРТ с методом ИКСИ, периферическая плотность жира (регистрируемая по кожной складке) была выше, чем у женщин. Другое исследование показало, что у таких мужчин, в возрасте 18 лет уровень ЛПВП был ниже, чем у зачатых естественным путем. Половой диморфизм по этой теме заслуживает внимания для будущих исследований.
. Сахарный диабет у детей ВРТ
➡️Сахарный диабет 2 типа. Ожидается, что дети, рожденные в результате ВРТ, будут подвергаться более высокому риску метаболических заболеваний, таких как диабет, с возрастом из-за увеличения неблагоприятных перинатальных исходов в раннем возрасте. Но в настоящее время нет четких данных о связи способа зачатия и повышенной заболеваемостью СД 2 типа. Это может быть связано с коротким периодом наблюдения за детьми в представленных исследованиях(8.6 лет за детьми ВРТ и 14 лет за детьми после естественного зачатия).
Что касается нарушения метаболизма глюкозы, то мета-анализ, проведенный по 19 исследованиям(включал 2112 детей, после ВРТ, и 4096 детей после естественного зачатия) показал более высокий уровень инсулина натощак у детей после ВРТ. В другом исследовании сравнивались 380 детей после ВРТ и 380 детей после естественного зачатия в возрасте 6-10 лет: было обнаружено, что уровни глюкозы в крови натощак, сывороточного инсулина и индекс Нoma у детей после ВРТ были значительно выше, чем у их сверстников в группе сравнения. Поскольку сахарный диабет 2 типа чаще встречается среди пожилых людей, текущие данные о нарушенном метаболизме глюкозы у детей, после ВРТ, позволяют предположить, что в будущих исследованиях может наблюдаться больше случаев преддиабета и сахарного диабета. Рацион питания детей может играть важную роль в ускорении прогрессирования аномального метаболизма глюкозы у детей ВРТ.
➡️сахарный диабет 1 типа
общенациональное когортное исследование, включавшее 565 116 случаев одноплодной беременности в Дании, не выявило связи между ВРТ и детским сахарным диабетом 1 типа; однако при вторичном анализе индукция овуляции была связана с повышенным риском развития сахарного диабета 1 типа, что позволяет сделать вывод все таки о наличии связи между ВРТ и детским сахарным диабетом I типа.
. Сердечно-сосудистые заболевания Состояние сердечно-сосудистой системы у детей ВРТ в последние годы стало одной из наиболее тревожных проблем.
➡️В исследовании 382 детей, зачатых с помощью ЭКО в возрасте от 6 до 10 лет, с учетом их пола, возраста и возраста матери, было установлено, что артериальное давление было выше, чем в контрольной группе. Также были выявлены структурные и функциональные нарушения миокарда левого желудочка и гипертрофия левого желудочка, даже после корректировки факторов риска, образа жизни и типа ЭКО.
➡️Популяционное когортное исследование не выявило повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей ВРТ, после корректировки на такие факторы, как возраст и сердечно-сосудистые заболевания матери.
➡️Что касается взрослых, то в небольшом исследовании, в котором приняли участие 279 мужчин и женщин в возрасте от 22 до 35 лет, не было выявлено повышенного сосудистого или сердечного метаболического риска у детей ВРТ.
❗Хотя имеются противоречивые данные относительно риска нарушения сердечно-сосудистой функции, текущие данные свидетельствуют о потенциальном увеличении заболеваемости. Будущие исследования должны быть направлены на учет таких факторов, как возраст и сердечно-сосудистые заболевания матери. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания чаще встречаются у пожилых людей, необходимы более длительные последующие исследования в этой области.❗
Нарушения функции щитовидной железы
Несколько небольших исследований показали повышенный риск развития заболеваний щитовидной железы у детей ВРТ.
Повышенный риск дисфункции щитовидной железы был связан с высоким уровнем эстрадиола (е2) в сыворотке крови матери, вызванным стимуляцией яичников. Средний уровень e2 в сыворотке крови женщин после переноса свежих эмбрионов был значительно выше, чем у женщин, после естественного зачатия. Уровни тироксина (t4), свободного тироксина (ft4) и ТТГ были значительно повышены у детей в возрасте от 3 до 10 лет в группе детей после ВРТ.
Следует отметить, что скрининговые тесты новорожденных были отрицательными.
Таким образом, ЭКО может повышать предрасположенность к субклиническому первичному гипотиреозу у детей, особенно после переноса в свежем цикле. Поэтому, следует контролировать функцию щитовидной железы, даже если неонатальные скрининговые тесты показывают норму.
. Расстройства нервного развития
➡️расстройство аутистического спектра (РАС).
В результате мета-анализа 15 исследований было обнаружено, что дети, рожденные после ВРТ, подвержены более высокому риску РАС; однако связь была слабой и не достигала статистической значимости. Эти же результаты получены в ходе датского исследования, в котором приняли участие 588 967 детей, которое не выявило риска развития РАС после корректировки на возраст матери, уровень образования, паритет, курение, массу тела при рождении и многоплодие.
На основании данных того же датского регистра было обнаружено, что у детей в возрасте 8-17 лет, родившихся после индукции овуляции, наблюдалось повышение риска РАС (с 1,20-1,05% до 1,37-1,5%).
Израильское исследование не выявило повышенного риска РАС при проведении ЭКО в целом, но выявило связь между гормональной терапией прогестероном и повышенным риском РАС.
У женщин с СПКЯ увеличен риск, связанный с повышенным уровенем стероидных гормонов в околоплодных водах и негативным воздействием андрогенов на формирование головного мозга плода с развитием РАС.
В крупном когортном исследовании с участием более 2,5 миллионов детей с периодом наблюдений в течение 14 лет выявлено статистически значимое увеличение риска РАС после ИКСИ с использованием хирургически извлеченной спермы по сравнению с методом ЭКО. Дальнейший анализ показал, что дети, зачатые с использованием хирургически извлеченной спермы, с большей вероятностью будут иметь РАС, чем дети, зачатые с использованием эякулированной спермы, что указывает на то, что тяжесть мужского бесплодия и некоторые инвазивные процедуры ВРТ могут быть связаны с развитием РАС.
В популяционном исследовании, проведенном в Массачусетсе, приняли участие 1539 детей ВРТ. Установлено, что связь между ВРТ или бесплодием и РАС не была статистически значимой, а риск развития РАС увеличивался на 1% или менее из-за преждевременных родов, которое, является фактором риска развития РАС у детей.
➡️Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) - это распространенное расстройство нервного развития, возникающее в детском возрасте. Шведское исследование выявило слабое, но статистически значимое увеличение числа случаев СДВГ у детей после ВРТ. Однако результаты были пересмотрены, когда была скорректирована продолжительность бесплодия.
В национальном исследовании "случай-контроль" было обнаружено, что СПКЯ у матери увеличивает вероятность развития СДВГ у детей, как упоминалось выше в отношении РАС, что подтверждает доказательства того, что СПКЯ влияет на нервное развитие.
➡️Умственная отсталость
В ретроспективном популяционном когортном исследовании в Западной Австралии выявлено, что зачатие с помощью ИКСИ почти в два раза повышается риск развития УО у детей.
❗Но в целом использование ВРТ не увеличивает риск УО.❗
➡️Когнитивное развитие
Систематический обзор семи высококачественных исследований показал что у детей после ЭКО уровень когнитивного развития был сопоставим с уровнем у населения в целом.
Хуже результаты были продемонстрированы в группе ИКСИ с хирургическим получением сперматозоидов.
В нескольких исследованиях было установлено, что дети после ПГД в возрасте 2-5 лет с точки зрения когнитивного развития сравнимы с результатами детей после обычного ЭКО.
Дети, рожденные после синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), показали более низкие результаты в тестах на интеллектуальные способности, что, предположительно, было связано с повышенным уровнем эстрадиола в сыворотке крови у матерей с СГЯ по сравнению с детьми, родившимися после ЭКО без СГЯ.
Изучение влияния уровня эстрадиола сыворотки крови в день введения триггера ХГЧ выявило снижение баллов по шкале владения языком у детей в возрасте 4-7 лет в группе с уровнем эстрадиола > 12 000 пмоль/л.
Интересно, что когортное исследование, в ходе которого в течение 11 лет наблюдали за детьми ВРТ выявило положительную связь между когнитивными способностями и ВРТ, которая была сильной в возрасте 3 и 5 лет, но исчезла к 11 годам. Этот эффект был объяснен особенностями семей детей ВРТ. Родители, проходящие лечение методом ЭКО, как правило имеют лучшее образование и более высокий социально-экономический статус, которые, как было показано, независимо влияют на когнитивное разитие детей и развитие мозга подростков, что играет решающую роль в успеваемости учащихся.
. Неврологические расстройства ➡️церебральный паралич в нескольких исследованиях было высказано предположение, что ВРТ связана с более высоким риском развития ДЦП.
Исследование, проведённое в западной Австралии с изучением 211660 детей показало превышение риска ДЦП у детей после ВРТ почти в 2 раза, что было связано с большей частотой преждевременных родов и многоплодной беременности. С распространением тенденции к переносу 1 эмбриона с криоконсервацией эмбрионов наблюдается снижение частоты ДЦП в изучаемой группе.
Еще предстоит изучить, связан ли повышенный риск с применением ВРТ, если удается контролировать неблагоприятные акушерские исходы.
➡️Эпилепсия
сообщалось о потенциальном риске развития эпилепсии у детей после ВРТ. В исследовании, основанном на данных американского регистра, было обнаружено, что само по себе бесплодие связано с заболеваемостью детской эпилепсией.
Существует незначительное повышение риска развития эпилепсии у детей, родившихся после индукции овуляции. Повышенный риск был связан с использованием кломифена цитрата и был более выражен при идиопатической генерализованной и фокальной эпилепсии, при этом имеет место быть дозозавистмый эффект. Предполагается что кломифена цитрат может влиять на развитие нервной системы.
➡️Психические расстройства - тревога и депрессия
Исследование, проведенное в Амстердаме, выявило более высокую распространенность замкнутого/депрессивного поведения, о котором сообщали их родители и учителя, у детей, рожденных с помощью ЭКО в возрасте 9-18 лет, что вызвало опасения относительно уровня депрессии и тревожности у детей. Но этот результат не удалось воспроизвести в последующем исследовании, проведенном той же группой. Исследование, проведенное на основе финского регистра в 2019 году, выявило более высокий риск тревожных расстройств у детей ВРТ, родившихся в период с 1998 по 2006 год. Аналогичным образом, исследователи, использовавшие данные шведского национального регистра, обнаружили значительно более высокий риск тревожности и употребления антидепрессантов у детей ВРТ , чем у всех остальных детей.
Перенос свежих эмбрионов был связан с более низким риском расстройства настроения.
❗Необходимы дополнительные исследования для выяснения рисков для здоровья при психических расстройствах, связанных с ВРТ.❗
. Риски для репродуктивного здоровья При лечении бесплодия репродуктивное здоровье детей ВРТ, вызывает большую озабоченность у родителей.
Предыдущее исследование выявило увеличение частоты новых микроделеций y-хромосомы у мальчиков.
Когортное исследование , в котором приняли участие 54 молодых взрослых мужчины, зачатых методом ИКСИ, показало, что общее количество сперматозоидов и общее количество подвижных сперматозоидов были значительно ниже, чем у мужчин после естественного зачатия.
Уровни репродуктивных гормонов в группах ЭКО и естественного зачатия были одинаковыми. Количество антральных фолликулов и уровни антимюллерова гормона у молодых женщин после ИКСИ и естественного зачатия, оказались сходными.
Имеющиеся ограниченные данные показывают, что фертильность женщин, рожденных с помощью ЭКО, сопоставима с контрольной группой. Проведённые ранее исследования показали, что у девочек, родившихся после ВРТ, было больше диагнозов, связанных с ранним половым созреванием, в то время как у мальчиков с поздним половым созреванием. Но в более позднем исследовании не сообщалось о различиях в концентрациях гормонов, частоте преждевременного полового созревания между потомством от ЭКО и естественной беременности в возрасте 4-14 лет.
Имеющиеся данные о влиянии на функцию половых желез детей ВРТ, неубедительны, поэтому необходимы дальнейшие долгосрочные исследования, особенно в отношении мальчиков, зачатых с помощью ИКСИ.
Потенциальные причины и механизмы формирования долгосрочных рисков для здоровья детей ВРТ, могут быть обусловлены различными факторами, включая генетические особенности родителей, индукцию овуляции, процедуры ВРТ, акушерские и перинатальные осложнения, послеродовое воздействие окружающей среды и многоплодную беременность. На сегодняшний день, помимо бесплодия родителей, в исследованиях изучалось несколько возможных механизмов, вовлеченных в этот процесс, которые включали изменениях эпигенома, дисфункции плаценты и нефизиологические уровни гормонов.
🟠Стратегии оптимизации безопасности ВРТ 🟠
✅постоянная оптимизация процедур ВРТ и ведения пациентов( мягкий протокол стимуляции и строгие показания к применению ВРТ)
✅Контроль концентрации эстрадиола в циклах переноса свежих эмбрионов. Если уровень е2 у матери очень высок в день введения ХГЧ (е2> 10 460 пмоль/л), следует серьезно оценить риск неблагоприятных исходов у детей с отменой переноса в свежем цикле.
✅использование КОК/аГн-РГ у женщин с СПКЯ перед протоколом стимуляции
✅использование протоколов с летрозолом вместо ЗГТ у женщин с СПКЯ в циклах подготовки к криопереносу.
✅перенос 1 эмбриона
✅нет четких данных о преимуществах свежего переноса и криоПЭ, поэтому решение должно приниматься индивидуальноисходя из конкретной клинической ситуации
✅использование витрификации, а не процедуры медленной заморозки
✅оптимизация состава питательной среды для культивирования эмбрионов
✅совершенствование методов ПГТ с более широким внедрением неинвазивных методик для исключения негативного воздействия эмбрион
✅Необходимо своевременно диагностировать и лечить бесплодие поскольку возраст матери влияет на результаты ЭКО, осложнения беременности и здоровье новорожденных. Кроме того, перед проведением ВРТ следует рассмотреть возможность генетического консультирования и лечения, способствующего укреплению здоровья.
✅нормализация веса до наступления беременности
✅оптимизация рациона питания у детей раннего возраста с акцентом на преимущество грудного вскармливания минимум 6 месяцев с целью профилактики ожирения и метаболических расстройств
✅Рациональное применение витаминов и добавок. Потребление витамина д матерью может снизить риск развития астмы. Фолиевая кислота, принимаемая в течение первого триместра беременности, может меньшить вероятность РАС.
. 🟠Заключение🟠
В обзоре обобщены имеющиеся знания о долгосрочных рисках для здоровья детей ВРТ.
Предполагается, что дети, рожденные после ВРТ, имеют повышенный риск заболеваний, таких как злокачественные новообразования, астма, ожирение, метаболический синдром, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения развития нервной системы и психики. В этой области все еще существует много противоречий и многое остается неизвестным, поэтому необходимы дальнейшие исследования для мониторинга долгосрочных результатов.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что бесплодие родителей, изменения в эпигеноме, дисфункция плаценты и нефизиологические уровни гормонов могут способствовать неблагоприятным исходам ВРТ у детей.
Процедуры ВРТ должны быть разработаны таким образом, чтобы максимально имитировать естественную беременность, чтобы исключить эти потенциальные риски. Также следует уделять внимание санитарному просвещению и более тщательному медицинскому наблюдению родителей и детей ВРТ, например, контролю веса матери и питание детей.