Современный мир захлестнула эпидемия аутоиммунных заболеваний. И если раньше человечество бросало все силы медицины и гигиены на борьбу с инфекциями (об этом снова пришлось вспомнить при вспышке COVID-19), то сегодня мир изменился. Такие патологии как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, рассеянный склероз и другие болезни уверенно подняли голову и представляют серьёзную проблему. Поразительно, что 78% людей, страдающих этими расстройствами – женщины. Ещё в 1995 году аутоиммунные заболевания вошли статистику в топ-10 смертности женщин до 65 лет в США. В настоящее время они являются пятой по значимости причиной смерти в группе женщин этого возраста.
Аутоиммунные заболевания – это состояния, возникающие в результате аномальной реакции иммунной системы, когда она ошибочно распознаёт здоровые ткани организма как патологически изменённые или чужеродные и атакует их, как если бы они были враждебными микроорганизмами.
Долгое время этот феномен оставался незамеченным, и только в 1990-х годах учёные установили, что в основе многих аутоиммунных заболеваний лежат общие патофизиологические механизмы. В частности, к примеру, в развитии таких, на первый взгляд, разных болезней, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и диабет I типа участвуют иммунные клетки – CD4+ T-хелперные клетки. Необходимо было объяснить, почему эти болезни с такой высокой частотой преобладают именно у женского пола. Логичным предположением стало, что гиперфункция иммунной системы в процессе эволюции даёт женщинам репродуктивное преимущество – сверхбдительный иммунитет, повышая шансы на успешную беременность. Невзирая на повышенный риск возникновения заболевания. Сопоставив факты, было обнаружено несколько интересных закономерностей – связей между возникновением определённых заболеваний и ключевых периодов в жизни женщины. Рассеянный склероз и системная красная волчанка обычно впервые проявляются в репродуктивном возрасте, а ревматоидный артрит чаще возникает после менопаузы. Во время беременности симптомы Базедовой болезни, рассеянного склероза и ревматоидного артрита ослабевают. И напротив, при системной красной волчанке – становятся более выражены.
Гормональные различия
Логичным выводом стал поиск связи между проявлениями аутоиммунных заболеваний и гормональным фоном – уровнями эстрогена, прогестерона и тестостерона. Концентрация эстрогена в крови повышается во время полового созревания и беременности. Также это наблюдается при использовании заместительной гормональной терапии / оральных контрацептивов. На фоне приёма этих препаратов была установлена связь с повышенным риском СКВ.
Известно, что эстроген влияет на экспрессию генов, участвующих в иммунном ответе. Эта молекула активирует В-клетки, вырабатывающие антитела, которые атакуют чужеродные агенты. Однако могут образовываться и аутоантитела, повреждающие собственные ткани организма.
Многие клетки иммунной системы, в особенности Т-клетки и макрофаги, имеют рецепторы для прогестерона на своей поверхности. Связываясь с ними, этот гормон способствует выработке антител и аутоантител. Запускается иммунный ответ Th2. В отличие от Th2, при иммунном ответе Th1 вместо выработки антител активируются клетки, напрямую атакующие чужеродные агенты. Рассеянный склероз и ревматоидный артрит обусловлены иммунными реакциями Th1, а не Th2. Именно поэтому при увеличении уровня прогестерона во время беременности выраженность симптомов данных заболеваний снижается.
Однако по словам Тануджи Читнис, невролога из больницы Brigham and Women's Hospital в Бостоне: «Вскоре после родов женщины с рассеянным склерозом подвергаются гораздо более высокому риску рецидива».
Тестостерон, уровень которого в женском организме значительно меньше по сравнению с мужским, является иммунодепрессантом. Он угнетает иммунную систему, снижая активность нейтрофилов, макрофагов и натуральных киллеров. И это может частично объяснить, почему мужской пол значительно реже страдает аутоиммунными заболеваниями. И что интересно, мужчины с рассеянным склерозом часто имеют уровни тестостерона значительно ниже. А при исходно низкой его концентрации из-за гипогонадизма подвержены повышенному риску ревматоидного артрита и СКВ.
В 1997 году учёными был открыт ген AIRE – аутоиммунный регулятор, обучающий в тимусе клетки иммунной системы распознаванию «свой-чужой». Он также ответственен за уничтожение клеток иммунной системы, которые по какой-то причине утрачивают эту способность. И делает это до того, как они покинут вилочковую железу и выйдут в кровоток. Впоследствии оказалось, что люди, у которых повреждён или отсутствует AIRE склонны к развитию определённых аутоиммунных заболеваний.
Учёные из Сорбонны в 2016 году в экспериментах на мышах показали, что эстроген и прогестерон подавляют экспрессию AIRE. Таким образом, чем выше уровень этих гормонов, тем меньше производится белка, кодируемого геном AIRE. Тогда как тестостерон, напротив, увеличивает его синтез. Было также установлено, что после полового созревания у женщин обычно вырабатывается меньше AIRE-белка, вероятно именно из-за влияния половых гормонов. Это приводит к тому, что появляется гораздо большее количество аутоагрессивных иммунных клеток, которые способны вызывать аутоиммунную патологию.
Тем не менее различие в концентрациях половых гормонов не может полностью объяснить асимметрию в гендерных различиях аутоиммунной заболеваемости. К примеру, рассеянный склероз и СКВ могут развиваться в детском возрасте ещё до повышения эстрогена и прогестерона в период полового созревания. Это означает, что должны быть и другие причины, и с самого рождения задействуются иные процессы, повышающие риск развития аутоиммунной патологии.
Х-фактор
В отличие от мужчин, в геноме женщин имеются две Х-хромосомы, одна из которых отключается на ранних стадиях эмбрионального развития. Этот процесс называется Х-инактивация, и он необходим, чтобы не экспрессировалось больше Х-сцепленных генов, чем необходимо. Однако совсем недавно учёные обнаружили, что в инактивированной Х-хромосоме по меньшей мере 15% генов всё ещё включены. Следовательно, женские клетки синтезируют в два раза больше определённых белков по сравнению с мужскими. И действительно, у пациенток с СКВ удалось увидеть работу генов в обеих Х-хромосомах. Причём их более высокая активность коррелирует с тяжестью заболевания.
Некоторые Х-сцепленные гены напрямую связаны с аутоиммунными заболеваниями – к примеру, TLR-7 отвечает за распознавание антигенов и увеличение синтеза интерферонов – воспалительных молекул, усиливающих аутоиммунный ответ. Его повышенную активность связывают с развитием таких заболеваний, как полимиозит, склеродермия, синдром Шегрена и СКВ. Ещё один ген из инактивированных Х-хромосом – TASL, также увеличивает выработку интерферона. По данным Хэла Скофилда из Центра медицинских наук Университета Оклахомы, концентрация белка, который кодирует этот ген, может превышать норму более чем в два раза.
В 2021 году исследовательская команда из Пенсильванского университета обнаружила, что В-лимфоциты у женщин с СКВ обходят нормальные клеточные механизмы Х-инактивации. Учёные предположили, что это приводит к выработке большего количества Х-связанных белков, чем необходимо организму.
Эти данные согласуются с наблюдениями у людей, имеющих редкие генетические заболевания – дополнительные Х-хромосомы. Так, у мужчин с синдромом Клайнфельтера – генотип ХХУ (наличие в клетках дополнительной Х-хромосомы) вероятность развития СКВ в 14 раз выше. Женщины с трисомией X (генотип ХХХ) имеют в 2,5 и 2,9 раза выше риск развития СКВ и синдрома Шегрена.
Микробиом
Однако не всё зависит от генов, которые были получены по наследству. На развитие заболеваний или устойчивость к ним значительное влияние оказывает окружающая среда. В том числе микроорганизмы, с которыми человек контактирует, и симбионты (как оказалось, и паразиты тоже), живущие в макроорганизме. У людей частота возникновения сахарного диабета I типа примерно одинакова между женщинами и мужчинами, в отличие от мышей, где это соотношение составляет 2:1. Джейн Данска, иммунолог из Университета Торонто, работала с линией искусственно созданных мышей с высокой склонностью к развитию диабета – NOD. В своей лаборатории она обеспечила необходимый уровень стерильности для выращивания мышей полностью лишённых каких-либо микроорганизмов и решила посмотреть в какой пропорции между полами разовьётся это заболевание. В 2012 году она сделала удивительное открытие – у животных без микробов это соотношение стало 1:1. У мужских особей оказалось столько же шансов заболеть диабетом, сколько и у женских. Затем Данска, взяв бактерии у взрослых самцов, внедрила их молодым самкам мышей, у которых ещё не развился диабет. Оказалось, что после этой манипуляции самки выросли здоровыми. Кишечные микробы мужских особей обладали защитным действием для особей женских. Учёные решили сопоставить эти результаты с уровнем гормонов и обнаружили, что у склонных к диабету самцов и впоследствии заболевших, уровень тестостерона был ниже, чем у здоровых самцов, имеющих микробы в своём кишечнике. У самок, которые получили микробиом от самцов и были защищены от заболевания, уровень циркулирующего тестостерона был повышен.
Джейн Данска продолжила эксперименты. Она заблокировала передачу сигналов тестостерона в организме самок, получивших трансплантацию спасительной микрофлоры. И наблюдала у них рост риска развития диабета I типа – защитное действие микробов прекратилось.
Данные, полученные в Университете Торонто согласуются с результатами исследований СКВ у мужчин, где было установлено повышение риска развития заболевания при подавлении уровня тестостерона. Роль микробиома показали и учёные из Медицинского университета Южной Каролины в 2020 году, которые обнаружили, что удаление определённых кишечных бактерий у самок грызунов, склонных к развитию СКВ снижает риск возникновения этого заболевания.
Перспективы исцеления
В настоящее время неясно, микроорганизмы регулируют уровень тестостерона или это обратный процесс. По мнению Мартина Кригеля, ревматолога и клинического иммунолога из Университета Мюнстера в Германии: «Это почти наверняка “дорога с двусторонним движением" – микробы реагируют на половые гормоны, а половые гормоны реагируют на микробы». И если это действительно так, то использование кишечных микроорганизмов может позволить предотвратить развитие аутоиммунных заболеваний. Данска и Кригель предполагают в ближайшем будущем разработку таргетной терапии на основе микробов для женщин с высоким риском развития этих патологий.
В кишечнике человека присутствуют не только бактерии, но и вирусы, и грибы. Исследование Илияна Илиева показало, что количество грибов увеличивается от подвздошной кишки к толстой кишке, с самой высокой частотой в дистальном отделе толстой кишки. Ирина Леонарди установила, что грибы стабилизируют эпителий кишечника и защищают его клетки от повреждения и бактериальной инфекции у мышей.
Крайне интересные результаты были получены аргентинскими учёными. Хорхе Корреале и Маурисио Фарес из Отделения неврологии Института неврологических исследований им. Рауля Карреа в Буэнос-Айресе в течение нескольких лет наблюдали больных рассеянным склерозом, инфицированных кишечными паразитами. Учёные обнаружили, что при гельминтозах наблюдалось значительно меньшее количество обострений, положительная динамика на магнитно-резонансной томографии и минимальные показатели инвалидности по сравнению с неинфицированными пациентами с рассеянным склерозом.
Эти данные согласуются с эпидемиологическими исследованиями. В регионах с высоким уровнем гельминтных инвазий встречается меньшее количество аутоиммунных болезней и аллергических реакций.
Есть и иное направление в поиске лечения аутоиммунной патологии – исследователи ищут способы настроить передачу сигналов половых гормонов, чтобы снизить риск её развития. Чем больше учёные узнают о том, почему женщины уязвимы, тем больше шансов вмешаться до развития заболевания.
Платформа Дзен по определённым причинам меняет алгоритмы показов. Если вы уверены, что подписаны на канал рекомендуется проверить это в связи с возможной автоматической отпиской.
Также материалы по теме «Актуальные и дискутабельные вопросы биологии и медицины»: