Американские, британские, новозеландские и французские исследователи сообщили об успехе первой фазы клинических испытаний терапии, основанной на системе редактирования генома CRISPR-Cas9 in vivo и предназначенной для лечения кардиомиопатии при транстиретиновом амилоидозе. У большинства пациентов заболевание не прогрессировало в течение года. Отчет о работе опубликован в The New England Journal of Medicine.
Транстиретиновый амилоидоз с кардиомиопатией (ATTR-кардиомиопатия) — прогрессирующее тяжелое заболевание, которое нередко приводит к смерти. При нем деформированная версия сывороточного белка транстиретина диффузно откладывается в виде амилоидных фибрилл в миокарде, что нарушает его сократительную функцию и приводит к нарастающей сердечной недостаточности. Действенного лечения заболевания долгое время не существовало, в последние годы появились методы, основанные на стабилизации тетрамерной формы транстиретина и сайленсинге его мРНК. Они обладают клинической эффективностью, однако помогают не всем пациентам и должны назначаться пожизненно.
В качестве альтернативы компания Intellia Therapeutics разработала препарат нексигуран зиклумеран (некс-з, nexiguran ziclumeran, nex-z, NTLA-2001). Он представляет собой липидные наночастицы со сродством к клеткам печени (где синтезируется транстиретин), которые содержат компоненты системы CRISPR-Cas9: специфичную к гену транстиретина гидовую РНК и инактивирующую его эндонуклеазу Cas9. Препарат вводится внутривенно однократно.
Марианна Фонтана (Marianna Fontana) из Лондонского университетского колледжа с коллегами провела открытые испытания первой фазы, призванные оценить безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику некса-з. В них приняли участие 36 взрослых пациентов с ATTR-кардиомиопатией. У 50 процентов из них была сердечная недостаточность III класса по NYHA, у 31 процента заболевание имело наследственную природу. Всем им однократно ввели активный препарат — девять участников получили дозу 0,7 миллиграмм на килограмм массы тела, три — один миллиграмм на килограмм массы тела и 24 — фиксированную дозу 55 миллиграмм. Наблюдение за ними продолжалось как минимум в течение 12 месяцев (медианный срок — 18 месяцев).
Среднее снижение уровня транстиретина в сыворотке крови составило −89 (95-процентный доверительный интервал от −92 до −87) процентов через 28 дней и −90 (95-процентный доверительный интервал от −93 до −87) процентов через 12 месяцев. Статистически значимых изменений уровней N-концевого пропептида натрийуретического гормона В-типа (NT-proBNP) и высокочувствительного сердечного тропонина Т, а также теста с шестиминутной ходьбой не наблюдалось. У 92 процентов пациентов функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA улучшился или остался на прежнем уровне.
Нежелательные явления были зарегистрированы у 34 участников. У 14 из них они были серьезными, семи потребовалась госпитализация по их поводу (в четырех случаях причиной была сердечная недостаточность, в двух — аритмия, в одном — оба этих состояния). У пяти пациентов возникла преходящая реакция на инфузию препарата, у двух наблюдалось временное повышение уровня печеночных ферментов.
Таким образом, однократное введение некса-з обеспечило быстрое и стойкое снижение сывороточного уровня транстиретина, и у 92 процентов участников сердечная недостаточность не прогрессировала как минимум в течение года. В настоящее время авторы работы проводят масштабные испытания третьей фазы с участием более 700 пациентов для точной оценки эффективности препарата.
К настоящему времени до стадии клинических испытаний дошла также CRISPR-терапия in vivo наследственного ангионевротического отека и наследственной дегенерации сетчатки, в разработке находятся еще несколько препаратов на основе этой технологии. Первый препарат для CRISPR-терапии ex vivo — эксагамглоген аутотемцел — уже одобрен к применению при серповидноклеточной анемии и бета-талассемии в Великобритании и США.