Ряд факторов может влиять на тепловой гомеостаз раннего эмбриона. Наиболее очевидным является температура окружающей среды, в которой происходит развитие. Физиологически, температура в просвете женского тракта обычно ниже, чем температура тела, но повышается при овуляции у человека, в то время как в условиях ЭКО эмбрионы обычно поддерживаются при температуре тела. Однако внутриклеточные процессы развития могут модулировать терморегуляцию внутри самого эмбриона, особенно те, которые происходят в митохондриях, которые генерируют внутриклеточное тепло посредством утечки протонов и обеспечивают эмбрион собственной «центральной системой отопления». Более того, движения митохондрий могут служить буфером высоких локальных внутриклеточных температур. Также примечательно, что предимплантационные стадии развития будут генерировать пропорционально мало тепла в своих митохондриях до стадии бластоцисты, поскольку метаболизм митохондрий сравнительно низок во время стадий дробления. Несмотря на эти данные, конкретное понятие терморегуляции пред имплантационного развития получило на удивление скудное рассмотрение.
В этой статье рассматриваются факторы, определяющие поддержание температуры в эмбрионах до имплантации, тема, которая приобрела особое значение из-за влияния теплового стресса на репродуктивную медицину, связанного с изменением климата и глобальным потеплением.
Влияние избыточного тепла на ранние события воспроизводства млекопитающих включает в себя снижение развития и жизнеспособности гамет и эмбрионов, повышенную активность митохондрий и связанное с этим производство активных форм кислорода и снижение веса потомства.
Основное внимание здесь уделяется физиологическим факторам, которые могут влиять на тепловой гомеостаз на пред имплантационных стадиях развития, особенно на способность организма генерировать тепло.
Температура окружающей среды in situ и ее влияние на развитие гамет и раннего эмбриона
Несколько парадоксально, но температуры, которым подвергаются гаметы млекопитающих и пред имплантационные эмбрионы in situ (фолликул яичника, яйцевод и матка), ниже , чем температура тела, на ~1–2 °C.
Основным воздействием снижения температуры окружающей среды будет снижение скорости метаболических реакций . Для описания этой взаимосвязи были предложены различные математические модели. Метаболизм раннего эмбриона в репродуктивном тракте может быть примерно на 10% ниже, чем он был бы там, где он поддерживался при температуре ядра тела (37–39 °C в зависимости от вида). Это может способствовать различиям, наблюдаемым в метаболической активности между эмбрионами, полученными in vivo и in vitro культурой. Такое снижение, по аналогии с многочисленными исследованиями на культивируемых соматических клетках, снизит окислительный стресс, особенно образование активных форм кислорода (ROS), более 95% из которых генерируются митохондриальным окислительным метаболизмом. Следует отметить, что хотя избыток активных форм кислорода потенциально вреден для многих функций клеток, вызывая повреждение ДНК и нарушая экспрессию генов, они также выполняют важные сигнальные функции, необходимые эмбриону для компонентов формирования пронуклеусов, первичного деления, пролиферации клеток и апоптоза.
Повышение температуры тела, сопровождающее овуляцию.
Широко признано, что температура тела у женщин меняется в течение менструального цикла. Особый интерес представляет тот факт, что эта повышенная температура тела сохраняется в течение примерно 7 дней, т. е. охватывает процесс оплодотворения и формирования зрелой бластоцисты и может, при отсутствии других факторов, приводят к увеличению скорости метаболизма на 5–6% в течение этого периода развития, и предполагая, что изменение базальной температуры тела отражается на репродуктивном тракте самки.
Развитие и функциональные аспекты пред имплантационного развития, которые могут смягчить последствия теплового стресса.
Потребности в энергии для процессов развития, происходящих в эмбрионе на стадии пред имплантации, относительно низки и в значительной степени удовлетворяются за счет митохондриального окислительного метаболизма с небольшим, но важным вкладом аэробного гликолитического производства лактата. Общее потребление кислорода ооцитами на всех стадиях развития до бластоцисты низкие и относительно постоянные, закономерность, которая, по-видимому, широко распространена среди различных млекопитающих.
Уникально, что в пред имплантационном эмбрионе, в то время как ядерный материал дублируется во время дробления зиготы, клеточное содержимое (включая митохондрии) — нет. Конечный результат этого отсутствия увеличения клеточной массы — что два наиболее энергоемких, тепло производящих метаболических процесса — синтез белка и натриевый насос плазматической мембраны (Na+, K +, АТФаза) — остаются на низком уровне. Поскольку количество клеток заметно увеличивается с образованием бластоцисты, увеличивается и количество плазматической мембраны на эмбрион. Это сопровождается повышенной активностью общей активности Na+, K +, АТФазы, которая совпадает с увеличением содержания белка в бластоцисте, поскольку эмбрион впервые инициирует чистый рост. Эти процессы в значительной степени обусловлены резким ростом митохондриального окислительного фосфорилирования. Однако, с точки зрения генерации тепла, выживание стадий пред имплантационного развития, вероятно, выигрывает от их относительного покоя в метаболическом плане.
Дополнительные факторы, влияющие на тепловой гомеостаз в ооците и пред имплантационном эмбрионе
Митохондриальная выработка тепла
Одним из факторов, который, насколько нам известно, не рассматривался в настоящем контексте, является генерация тепла самими ранними эмбрионами. Такое тепло, в основном возникает в митохондриях и является следствием окислительного фосфорилирования, как уже указывалось. Эффективность окислительного фосфорилирования с точки зрения образования АТФ в зрелых митохондриях составляет ~ 40%, а оставшиеся ~ 60% высвобождаются в виде тепла за счет базальной и индуцируемой утечки протонов, значения которых, однако, могут различаться в разных клетках и метаболических состояниях.
Примечательно, что утечка протонов, помимо выделения тепла, снижает выработку активных форм кислорода (ROS) и, следовательно, обеспечивает защитный механизм от окислительного стресса.
Внутриклеточное движение митохондрий
Существует значительное внутриклеточное движение, связанное с делением и слиянием митохондрий. опосредовано цитоплазматическими моторными белками, которые транспортируют митохондрии вдоль цитоплазматических нитевидных структур. Может быть распределение в места, где требуется повышенная энергия, и некоторый межклеточный транспорт митохондрий. Что касается теплового гомеостаза, такие механизмы могли бы служить буфером для высоких локальных температур, генерируемых в непосредственной близости от митохондрий. Но необходимы дополнительные исследования, чтобы приравнять эти идеи к распределению тепла.
Заключение
Этот краткий обзор задокументировал потенциальные детерминанты теплового статуса эмбриона до имплантации. Информация не была предоставлена в точных количественных терминах, поскольку такие данные отсутствуют; скорее, этот обзор литературы выявил тему, которая должна быть рассмотрена в срочном порядке, особенно с учетом того, что глобальная температура окружающей среды будет продолжать расти в обозримом будущем.
Исследования по данной теме необходимы для того чтобы:
• Количественно оценить вклад факторов, определяющих тепловой гомеостаз на различных стадиях пред имплантационного развития.
• Составить модель, которая объединяет различные факторы в различных физиологических условиях и включает внутренние клеточные защитные механизмы для противодействия теплу (не рассматривается в данной статье).
• Составить схему реакции модели на воздействие окружающей среды, в частности, на тепловой стресс.
• Объединить выводы, чтобы предоставить обоснованные рекомендации по смягчению теплового стресса во время зачатия in vivo и in vitro.
• Повторить этот анализ для гамет в их среде в мужских и женских половых путях.
• Исследовать, в какой степени (если вообще способны) яйцеклетки и ранние эмбрионы, а следовательно, и их митохондрии, способны самостоятельно регулировать выработку тепла, т.е. действовать как термостаты.
Общепризнанно, что условия окружающей среды в период до зачатия могут влиять на здоровье зародыша и новорожденного, а также, потенциально, на потомство в дальнейшей жизни. Развитие до имплантации особенно восприимчиво к возмущениям, вызванным окружающей средой, что приводит к ухудшению здоровья в будущем, и крайне важно обеспечить, чтобы термические аспекты гамет и ранней эмбриональной физиологии были хорошо определены и отражены в условиях культивирования. Очевидно, что это «горячая тема» для будущих исследований.