В последние годы накапливается достаточно данных, доступных для анализа, благодаря цифровизации медицинских данных за длительные промежутки времени – 10 и более лет. Особый интерес представляют данные, касающиеся анализа исходов родов у пациенток, прошедших лечение методами вспомогательных репродуктивных технологий – ЭКО и ИСИ. Влияние собственно методик ВРТ на здоровье женщин и рожденных детей весьма актуальная и «горячая», если так можно сказать, тема.
В рассматриваемом ретроспективном исследование проведена попытка анализа взаимосвязи применения метода ЭКО и ИКСИ с осложнениями во время беременности и исходами родов. Давайте же посмотрим есть ли связь?
Ниже приведен перевод статьи авторов, оригинал который во можете найти по сссылке: https://link.springer.com/article/10.1007/s10815-024-03025-9
Риск перинатальных и кардиометаболических осложнений при беременности, наступившей в результате вспомогательных репродуктивных технологий.
Цель.
Изучить влияние методов вспомогательной репродукции на риск развития перинатальных и кардиометаболических осложнений во время беременности и родов в стационаре.
Методы.
Мы провели ретроспективное когортное исследование, используя медицинские карты родов, произошедших в 2016-2022 годах в специализированной женской больнице в одном из южных штатов США (США). Беременности, достигнутые с помощью методов вспомогательной медицинской репродукции (ЭКО), сравнивались с беременностями без вспомогательной репродукции с помощью подбора баллов по шкале склонности (PSM) на основе демографических, предсуществующих медицинских и репродуктивных факторов. Результаты исследования включали кесарево сечение, гестационный сахарный диабет (ГСД), гипертензивные нарушения беременности (ГНБ), осложнения родов и послеродовую реанимацию. Мы использовали регрессию Пуассона с достоверными стандартными ошибками для получения коэффициентов риска (RR) и 95 % доверительных интервалов (CI) для всех исходов исследования.
Результаты.
Среди 57 354 родов 586 (1,02%) беременностей были достигнуты с использованием ЭКО, а 56 768 (98,98%) - без ассистирования («не-ЭКО»). По сравнению с группой без ЭКО, беременные с применением ЭКО имели значительно более высокую распространенность всех исходов исследования, включая ГСД (15,9% против 11,2%, p < 0,001), ГНБ (28,2% против 21,1%, p < 0,001), кесарево сечение (56,1% против 34,6%, p < 0,001), осложнения родов (10,9% против 6,8%, p = 0,03) и послеродовую реанимацию (4,3% против 2,7%, p = 0,02).
В выборке PSM из 584 беременностей с ЭКО и 1 727 беременностей без ЭКО, ЭКО было связано с повышенным риском родов кесаревым сечением (ОР = 1,11, 95% ДИ = 1,01-1,22); в то же самое время ЭКО было связано с повышенным риском родов кесаревым сечением (ОР = 1,15, 95% ДИ = 1,03-1,28) и осложнений родов (ОР = 1,44, 95% ДИ = 1,04-2,01).
Выводы.
Женщины, зачавшие ребенка с помощью ЭКО, имеют повышенный риск кесарева сечения, и женщины, зачавшие ребенка с помощью ЭКО, имеют дополнительный риск осложнений в родах.
--------------------------------------------
Бесплодие (т.е. невозможность зачать ребенка в течение 12 месяцев с начала попыток) является проблемой общественного здравоохранения, затрагивающей до 15% лиц репродуктивного возраста в США [1, 2] и связанной с хроническими заболеваниями, включая более высокий индекс массы тела (ИМТ), диабет и риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3-5]. Методы вспомогательной репродукции (ЭКО), включающие вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), такие как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ), и процедуры, не связанные с ВРТ, такие как индукция овуляции (ИО) и внутриматочная инсеминация (ВМИ), стали для многих людей безопасными и реальными вариантами зачатия.
Хотя за последние два десятилетия использование ЭКО неуклонно росло в США и во всем мире [1, 6], все больше данных подтверждают повышенный риск неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов среди населения, прошедшего процедуру ЭКО [1, 7-10]. Многочисленные исследования показали, что беременность, зачатая с помощью ЭКО, чаще приводит к преждевременным родам, преждевременным родам с низкой массой тела при рождении по сравнению со спонтанно зачатыми детьми [8-13]. Обычно это объясняется тем, что пациентки, получающие ЭКО, старше, имеют больше сопутствующих заболеваний, у них повышен риск многоплодной беременности и, соответственно, повышен риск неблагоприятных исходов беременности и родов [1, 10].
Хотя у бесплодных женщин отмечается более высокий уровень факторов риска кардиометаболических и сердечно-сосудистых заболеваний [14, 15], данные о влиянии лечения бесплодия на усугубление риска кардиометаболических и сердечно-сосудистых осложнений во время беременности и в последующей жизни не столь однозначны [3, 10, 16, 17]. Хотя в одном из обзоров и мета-анализов был сделан вывод о том, что лечение бесплодия может не повышать риск долгосрочных сердечно-сосудистых событий у лиц, получавших ЭКО [16], в более поздних исследованиях было зафиксировано неблагоприятное влияние лечения бесплодия на гипертензивные расстройства беременности (ГРБ) и тяжелую материнскую заболеваемость (ТМЗ) [17-20]. Кроме того, было показано, что наличие и выраженность предсуществующих кардиометаболических и сердечно-сосудистых факторов риска прогнозируют осложнения беременности и материнскую и неонатальную заболеваемость [4]. В предыдущих исследованиях не было установлено, насколько повышенный кардиометаболический и сердечно-сосудистый риск и осложнения во время беременности и в раннем послеродовом периоде связаны с лечением ЭКО, предшествующими состояниями здоровья, лежащими в основе диагноза бесплодия, или их сочетанием.
Несколько потенциальных механизмов могут объяснить, как ЭКО может повысить риск кардиометаболических осложнений во время беременности и родов. Во-первых, хронические заболевания и кардиометаболические факторы риска, такие как пожилой возраст матери, диабет, гипертония и ожирение, как известно, способствуют развитию бесплодия и более распространены среди пациенток, проходящих ЭКО [2, 5, 10, 21]. Эти состояния, связанные с бесплодием, включая синдром поликистозных яичников («СПКЯ») и эндометриоз, также связаны с повышенным риском кардиометаболических осложнений и осложнений беременности [5]. Кроме того, использование ЭКО может создавать дополнительный кардио- и метаболический стресс во время беременности из-за применения лекарственной терапии, стимуляции яичников и гормональных препаратов, стимулирующих овуляцию, что, в свою очередь, приводит к заметным колебаниям эндогенного эстрогена, а также из-за рисков, присущих многоплодной беременности [5]. Последние данные также свидетельствуют о том, что у людей, использующих ЭКО, может наблюдаться ускоренное биологическое старение, что также может влиять на риск развития хронических заболеваний и кардиометаболических осложнений [22].
Целью настоящего исследования было изучение ассоциации между использованием ЭКО и риском развития перинатальных и кардиометаболических осложнений во время беременности и родов в большой современной разнородной популяции. При этом мы учитывали предсуществующие факторы кардиометаболического риска и дополнительно соотнесли две группы (получавшие и не получавшие ЭКО) по шкале склонности, сформированной на основе демографических, предсуществующих медицинских и репродуктивных факторов. Основываясь на растущем количестве данных [2, 21] и механизмах, рассмотренных выше, мы предположили, что использование ЭКО будет связано с повышенным риском перинатальных и кардиометаболических осложнений во время беременности и родов.
Дизайн исследования и источники данных.
Ретроспективное когортное исследование проводилось с использованием электронных медицинских карт всех родов в больнице Woman's Hospital, Батон-Руж, штат Луизиана, с января 2016 года по декабрь 2022 года. Woman's Hospital - это специализированная акушерская больница в южно-центральной части Луизианы, на долю которой приходится около 15 % всех родов в Луизиане в год [23]. Критерии включения в исследование ограничивали выборку всеми внутрибольничными родами (живыми и мертворожденными, одноплодными и многоплодными) у рожениц старше 18 лет в течение исследуемого периода (N = 57 354). Этическое разрешение на проведение исследования было получено от Совета по институциональному надзору Фонда Женской больницы.
Обсуждение
В этом ретроспективном когортном исследовании, проведенном на основе последних данных медицинских карт (2016-2022 гг.), полученных в одной из крупных больниц южно-центральной Луизианы, мы обнаружили, что ЭКО ассоциируется с повышенным риском кесарева сечения и осложнений родов (например, выкидыша матки, атонии матки, разрыва плаценты и немедленного послеродового кровотечения), но не с другими перинатальными и кардиометаболическими исходами, включенными в анализ. В выборке, подобранной по шкале плотности, риск осложнений родов был снижен, что позволяет предположить, что часть риска между ЭКО и осложнениями родов объясняется материнскими факторами, а не лечением.
Повышенный риск кесарева сечения и осложнений родов оставался повышенным в выборке, подобранной по шкале склонности, ограниченной одноплодными и небеременными роженицами, и с дополнительным контролем истории кесарева сечения. Кроме того, повышенный риск кесарева сечения и осложнений родов был обнаружен в выборке, ограниченной популяцией, получавшей ЭКО, и эти ассоциации были более значительными по сравнению с ЭКО. Это позволяет предположить, что факторы, связанные с более инвазивным методом лечения ЭКО, то есть ЭКО, могут способствовать повышению риска кесарева сечения и осложнений в родах.
Данное исследование дополняет растущее число данных, свидетельствующих о более высокой частоте кесарева сечения у беременных, зачавших с помощью ЭКО [5, 10, 25-27], что отчасти может быть связано с осложнениями беременности, связанными с более высокой частотой основных медицинских осложнений (например, диабет, высокое кровяное давление), с которыми сталкиваются люди, ищущие ЭКО [25]. Как следует из предыдущих исследований [5, 25, 28], причиной использования кесарева сечения, по-видимому, являются основные заболевания и ухудшение здоровья, а не лечение бесплодия. Однако мы обнаружили независимую связь между кесаревым сечением и ЭКО даже после поправки на ряд факторов риска беременности и предшествующих состояний здоровья, а также дополнительного контроля на наличие кесарева сечения в анамнезе. Повышенная частота кесарева сечения среди пациентов, получающих ЭКО, может быть также объяснена более специализированной акушерской помощью, получаемой этой группой, и выбором пациенток, получающих ЭКО, и их врачей в отношении акушерских вмешательств (таких как индукция родов или кесарево сечение) [27]. Более глубокое понимание основных причин и механизмов взаимосвязи между лечением бесплодия и кесаревым сечением необходимо для улучшения профилактических стратегий и снижения возможного вреда от ненужных кесаревых родов, особенно среди небеременных пациенток, получающих лечение ЭКО и имеющих минимальный риск для здоровья.
Полученные нами данные также свидетельствуют о том, что женщины, зачавшие ребенка с помощью ЭКО, подвержены более высокому риску осложнений родов, включая отслойку плаценты, опущение матки и непосредственное послеродовое кровотечение. Эти данные вносят вклад в растущее число исследований, в которых зафиксированы ассоциации между ЭКО и осложнениями, связанными с плацентарными осложнениями [29, 30], и тяжелыми послеродовыми кровотечениями [20, 31]. Более того, наши дополнительные анализы показали, что наблюдаемые ассоциации между ЭКО и осложнениями родов в основном обусловлены повышенным риском осложнений родов, связанных с маткой, и непосредственным послеродовым кровотечением.
В дальнейших исследованиях необходимо выяснить, какие именно компоненты ЭКО (например, доза и тип препаратов для стимуляции яичников, перенос свежих или замороженных эмбрионов) связаны с неблагоприятными акушерскими исходами. Кроме того, мало исследований посвящено изучению влияния ЭКО на акушерские и перинатальные исходы среди определенных групп населения, включая женщин с диагнозом «бесплодие», одиноких женщин и женщин из числа сексуальных меньшинств.
Хотя мы не наблюдали ассоциации между ЭКО и кардиометаболическими осложнениями во время беременности и родов, эти результаты следует интерпретировать в свете последних данных о повышенном риске гипертонической болезни и кардиометаболических нарушений во время беременности в популяциях, прошедших лечение ЭКО [2, 17, 20, 21]. В первом популяционном исследовании и самом крупном анализе, в котором рассматривались как акушерские исходы, так и сосудистые осложнения на момент родов у женщин, зачавших с помощью ЭКО, Ву и др. (2022) обнаружили, что беременность, зачатая с помощью ВРТ, независимо связана с повышенным риском нескольких сосудистых осложнений, даже после корректировки исходного профиля риска [2]. Аналогичным образом, при анализе 46 миллионов родовспомогательных госпитализаций в США с 2008 по 2019 год Zahid et al. (2023) обнаружили, что беременные, зачавшие с помощью ВРТ, имели повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений во время родовспоможения, включая преэклампсию/эклампсию, сердечную недостаточность, сердечные аритмии, геморрагический инсульт, отек легких [21].
Однако другое недавнее исследование не выявило долгосрочного влияния на сердечно-сосудистые заболевания среди тех, кто лечился с помощью ВРТ, по сравнению с теми, кто зачал ребенка без лечения бесплодия [32]. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы изучить краткосрочные и долгосрочные последствия различных методов лечения бесплодия, а также разделить влияние методов лечения бесплодия, предшествующих сопутствующих заболеваний и их сочетания.
Следует отметить несколько ограничений. Мы использовали записи о госпитализации рожениц из одного штата в юго-восточном регионе США, поэтому можно сделать ограниченные обобщения относительно наших результатов. Необходимы дальнейшие исследования для воспроизведения наших результатов в других штатах с аналогичными разнообразными выборками. Обобщение наших результатов также ограничено внутрибольничными родами, а не теми, кто использовал ЭКО, но не забеременел. Необходимы исследования с более крупными выборками, получавшими ЭКО, так как отсутствие ассоциаций между ЭКО и другими исходами в данном исследовании может быть связано с относительно небольшими выборками беременностей, получавших ЭКО. Кроме того, хотя мы скорректировали ряд потенциальных факторов, мы не можем исключить возможность остаточных факторов (например, количество дородовых визитов, диагноз СПКЯ или эндометриоз).
Наши показатели ЭКО основаны на медицинских записях, поэтому мы не смогли определить тип бесплодия (например, социальное или физиологическое) и определить, был ли диагноз бесплодия связан с женским бесплодием (например, СПКЯ, овуляторная дисфункция, заболевания труб). Дальнейшие исследования с информацией о диагнозах бесплодия и причинах бесплодия крайне важны для определения того, являются ли факторы риска, связанные с диагнозом бесплодия (в отличие от лечения бесплодия), ключевыми факторами, способствующими неблагоприятным исходам беременностей, зачатых с помощью ЭКО. Мы также признаем возможность неправильной классификации показателей влияния, ошибки при установлении факта и занижения результатов исследования - все это присуще ретроспективным исследованиям [2]. Наконец, выраженность бесплодия и различные протоколы лечения также не были учтены в нашем исследовании, но потенциально могут способствовать наблюдаемым различиям в некоторых результатах исследования [20].
Заключение.
В выборке, сопоставленной по шкале оценки склонности, женщины, зачавшие с помощью ЭКО, имели повышенный риск кесарева сечения, в то время как ЭКО было связано с более высоким риском кесарева сечения и осложнений в родах. В целом, полученные результаты свидетельствуют о необходимости определения и реализации стратегий ранней профилактики и наблюдения за женщинами, входящими в группу риска и зачинающими ребенка с помощью ЭКО. Необходимы дальнейшие исследования для выявления специфических факторов риска и определения краткосрочных и долгосрочных последствий различных методов лечения бесплодия.
Список литературы.
1. Luke B. Pregnancy and birth outcomes in couples with infertility with and without assisted reproductive technology: with an emphasis on US population-based studies. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(3):270–81.
2. Wu P, et al. In-hospital complications in pregnancies conceived by assisted reproductive technology. J Am Heart Association. 2022;11(5):e022658.
3. Cedars MI, et al. The sixth vital sign: what reproduction tells us about overall health. Hum Reprod Open. 2017;20172:phox008. Proceedings from a NICHD/CDC workshop.
4. Smith J, Velez MP, Dayan N. Infertility, infertility treatment, and Cardiovascular Disease: an overview. Can J Cardiol. 2021;37(12):1959–68.
5. Stern JE, et al. Assisted reproductive technology or infertility: what underlies adverse outcomes? Lessons from the Massachusetts Outcome study of assisted Reproductive Technology. F&S Reviews; 2022.
6. Tierney K, Cai Y. Assisted reproductive technology use in the United States: a population assessment. Fertil Steril. 2019;112(6):1136–43. e4.
7. Jackson RA, et al. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004;103(3):551–63.
8. Qin J, et al. Assisted reproductive technology and the risk of pregnancy-related complications and adverse pregnancy outcomes in singleton pregnancies: a meta-analysis of cohort studies. Fertil Steril. 2016;105(1):73–85. e6.
9. Helmerhorst FM, et al. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ. 2004;328(7434):261.
10. Luke B, et al. Pregnancy, birth, and infant outcomes by maternal fertility status: the Massachusetts outcomes study of assisted Reproductive Technology. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(3):327. e1-327. e14.
11. Qin J, et al. Adverse obstetric outcomes Associated with in Vitro Fertilization in Singleton pregnancies. Reprod Sci. 2017;24(4):595–608.
12. Qin JB, et al. Worldwide prevalence of adverse pregnancy outcomes associated with in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection among multiple births: a systematic review and meta-analysis based on cohort studies. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(3):577–97.
13. Zhu L, et al. Maternal and live-birth outcomes of pregnancies following assisted Reproductive Technology: a retrospective cohort study. Sci Rep. 2016;6:35141.
14. Mulder C, et al. Cardio-metabolic risk factors among young infertile women: a systematic review and meta‐analysis. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2020;127(8):930–9.
15. Guan C, et al. Assisted reproductive technology: what are the cardiovascular risks for women? Expert Rev Cardiovasc Ther. 2023;21(10):663–73.
16. Dayan N, et al. Cardiovascular Risk following fertility therapy: systematic review and Meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2017;70(10):1203–13.
17. Monseur BC, et al. Hypertensive disorders of pregnancy and infertility treatment: a population-based survey among United States women. J Assist Reprod Genet. 2019;36(7):1449–56.
18. Belanoff C, et al. Severe maternal morbidity and the use of assisted Reproductive Technology in Massachusetts. Obstet Gynecol. 2016;127(3):527–34.
19. Chih HJ, et al. Assisted reproductive technology and hypertensive disorders of pregnancy: systematic review and meta-analyses. BMC Pregnancy Childbirth. 2021;21(1):449.
20. Dayan N, et al. Infertility treatment and risk of severe maternal morbidity: a propensity score-matched cohort study. CMAJ. 2019;191(5):E118–27.
21. Zahid S, et al. Cardiovascular complications during Delivery admissions Associated with assisted Reproductive Technology (from a National Inpatient Sample Analysis 2008 to 2019). Am J Cardiol. 2023;186:126–34.
22. Lee Y, et al. Associations between epigenetic age acceleration and infertility. Hum Reprod. 2022;37(9):2063–74.
23. Hospital Ws. Woman’s 2022 at a glance. 2022; Available from: https://www.womans.org/-/media/pdfs/womans-fact-sheet.pdf? la=en&hash=4AB5D4DF71A49EA84F1916CA7B25B9E21C E8D882.
24. Austin PC. An introduction to Propensity score methods for reducing the effects of confounding in Observational studies. Multivar Behav Res. 2011;46(3):399–424.
25. Stern JE, et al. Factors associated with increased odds of cesarean delivery in ART pregnancies. Fertil Steril. 2018;110(3):429–36.
26. Lodge-Tulloch NA, et al. Caesarean section in pregnancies conceived by assisted reproductive technology: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2021;21:1–13.
27. Ensing S, et al. Risk of poor neonatal outcome at term after medically assisted reproduction: a propensity score-matched study. Fertil Steril. 2015;104(2):384–90. e1.
28. Richmond E, et al. Caesarean birth in women with infertility: population-based cohort study. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2022;129(6):908–16.
29. Kong F, et al. Placental abnormalities and placenta-related complications following In-Vitro fertilization: based on National Hospitalized Data in China. Front Endocrinol. 2022;13:924070.
30. Kawwass JF, Badell ML. Maternal and fetal risk associated with assisted reproductive technology. Obstet Gynecol. 2018;132(3):763–72.
31. Tang D, et al. The use of IVF/ICSI and risk of postpartum hemorrhage: a retrospective cohort study of 153,765 women in China. Front Public Health. 2023;11:1016457.
32. Magnus MC, et al. Maternal risk of Cardiovascular Disease after Use of assisted Reproductive technologies. JAMA cardiology; 2023.