В новом исследовании, проведенном учеными онкологического центра MUSC Hollings, было впервые обнаружено, что рецептор PPAR δ, также известный как дельта-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, играет ключевую роль в механизме, отключающем иммунную систему и предотвращающем уничтожение раковых клеток Т-клетками.
Под руководством доктора Раймонда Дюбуа, директора Hollings, результаты исследования были опубликованы в журнале Cancer Research Communications.
Искусственный лиганд GW501516 и его воздействие на PPAR δ
Дюбуа отметил, что GW501516, первоначально разработанный для лечения таких состояний, как диабет и ожирение, но позже оставленный из-за потенциального риска развития рака, связывается с рецептором PPAR δ и активирует его.
«Когда вы включаете его, это способствует развитию рака. Он может стимулировать пролиферацию клеток и влиять на воспалительные пути», — пояснил Дюбуа.
Механизмы уклонения раковых клеток от иммунной системы
Исследователи обнаружили, что активация PPAR δ изменяет способность иммунной системы атаковать и убивать раковые клетки, что позволяет опухолевым клеткам избегать иммунного ответа.
«Мы обнаружили, что он изменяет способность иммунной системы атаковать и убивать раковые клетки. Таким образом, он позволяет опухолевым клеткам уклоняться от атаки иммунной системы», — добавил Дюбуа.
Подавление иммунных реакций через NF-κB
Активация PPAR δ подавляет связывание фактора транскрипции RelA с ДНК, воздействуя на NF-κB — молекулу, регулирующую иммунные реакции. Это приводит к снижению способности иммунной системы распознавать и уничтожать раковые клетки.
Связь с диетой и опухолевой нагрузкой
Хотя GW501516 создан человеком, его действия могут имитировать эффекты, возникающие при употреблении пищи с высоким содержанием жиров, что коррелирует с увеличением опухолевой нагрузки у мышей-мутантов Apc.
Перспективы иммунотерапии
Открытие механизмов взаимодействия PPAR δ с иммунной системой открывает новые возможности для разработки иммунотерапевтических препаратов против рака.
«Это могло бы дать нам возможность нацелиться на PPAR δ в иммунотерапии», — отметил первый автор исследования, доктор философии Бо Сен, доцент-исследователь в Лаборатории Дюбуа.
Заключение
Лаборатория Дюбуа в настоящее время работает над антагонистом PPAR δ — веществом, которое останавливает его действие. Исследователи планируют изучить, может ли использование препарата, блокирующего PPAR δ, привести к полной активации иммунной системы и оказать терапевтический эффект в доклинических исследованиях.
Эти результаты могут значительно повлиять на развитие иммунотерапии и улучшение лечения рака.
Литература
Bo Cen et al, Peroxisome Proliferator–Activated Receptor δ Suppresses the Cytotoxicity of CD8+ T Cells by Inhibiting RelA DNA-Binding Activity, Cancer Research Communications (2024). DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-24-0264