Ученые обнаружили мутацию в гене SPAG9, которая приводит к сложному неврологическому фенотипу, характеризующемуся комплексными нарушениями развития нервной системы и прогрессирующей нейродегенерацией.
Аксональный транспорт внутри нейронов является жизненно важным процессом, без которого невозможно развитие и функционирование нервной системы даже у примитивных организмов. Перемещение веществ по микротрубочкам аксона осуществляется в двух направлениях – в антероградном (от тела клетки к концу аксона) и ретроградном.
Комплекс кинезина управляет антероградным транспортом и доставляет РНК, белки и органеллы к конусам роста и синапсам. Ретроградный транспорт зависит от динеина и обеспечивает передачу сигналов, аутофагию, деградацию и регенерацию нервов. С нарушениями аксонального транспорта связано множество неврологических заболеваний. Например, патологические изменения ретроградного транспорта связаны с формированием аберрантных синапсов, потерей нейропластичности и сбоями нейронального гомеостаза.
Белок JIP4, кодируемый геном SPAG9, участвует в осуществлении ретроградного аксонального транспорта. JIP4 вовлечен в постнатальное развитие мозга и нейрональный гомеостаз. При этом ранее нарушения SPAG9/JIP4 у людей были описаны только в рамках прогноза различных типов рака, но никогда не упоминались в ассоциации с умственной отсталостью и иными неврологическими фенотипами. Однако недавно ученые идентифицировали гомозиготную однонуклеотидную делецию c.2742del (p.Tyr914Ter) в гене SPAG9 (NM_001130528.3) как причину развития ранее не описанного наследственного неврологического синдрома.
Исследовательская группа с 2011 по 2021 год наблюдала за колумбийской семьей, в которой росли трое детей (брат и две сестры) со сложным фенотипом, характеризующимся задержкой развития и речи, атаксией, серьезными трудностями в обучении, а также прогрессирующим ухудшением когнитивных функций, что позволило предположить наличие не только нарушения развития мозга, но и присутствие нейродегенеративного компонента. У всех троих сиблингов наблюдались гетерогенные аномалии головного мозга: микроцефалия, мальротация гиппокампа, изменения структуры мозолистого тела, отложение железа, церебральная и мозжечковая атрофия.
Ученым удалось провести экзомное секвенирование 17 из 36 членов семьи, поскольку остальные либо были недоступны территориально, либо умерли по разным причинам. У затронутых болезнью брата и сестер была выявлена гомозиготная делеция в гене SPAG9. Эта же мутация в гетерозиготном состоянии была обнаружена у их родителей и дяди по материнской линии. У других членов семьи вариант обнаружен не был. Также этот вариант не описан в базах данных 1000 Genomes и GnomAD.
Это открытие имеет важное значение, поскольку дает уникальную возможность увидеть, как поломка одного гена может не только повлиять на развитие мозга, но и привести к постепенному снижению когнитивных функций. Таким образом, у исследователей появился уникальный шанс изучить, что происходит на стыке этих двух патологических процессов. Возможно, данное исследование открывает пути для создания новых возможностей для терапевтических вмешательств при широком спектре неврологических состояний.