Канадские ученые обнаружили фермент IMPDH, который необходим для роста раковых клеток, способных метастазировать в мозг. На сегодняшний день команда синтезировала и оценила эффективность более 500 молекул-кандидатов для замедления этих ферментов. В будущем авторы оптимизируют наиболее эффективные молекулы для клинических испытаний на животных и людях, а также откроют стартап для разработки лекарства от метастазирования в мозг. Исследование опубликовано в журнале Cell Reports Medicine.
Метастазы в мозге при раковой опухоли почти всегда быстро приводят к летальному исходу. По оценкам, 90% пациентов умирают в течение одного года после постановки диагноза. Чаще всего метастазируют в мозг рак легких, молочной железы и меланома. Даже когда врачам удается подавить эти виды рака, небольшой процент опухолевых клеток может вырваться и мигрировать в другие части тела.
Канадские ученые предложили новый подход к замедлению конкретного метастазирования, в мозг. Они обнаружили фермент IMPDH (инозин-монофосфат дегидрогеназа), который необходим для роста раковых клеток, способных метастазировать в мозг. Такие клетки-предшественники метастаз авторы назвали клетки-инициаторы мозговых метастаз (BM-initiating cells, BMICs). Эти клетки были выделены из меланомы, рака легких и груди отдельных пациентов и охарактеризованы командой исследователей.
Теперь ученым нужно подобрать молекулу, ингибирующий, то есть замедляющий, работу этого фермента. На сегодняшний день исследователи синтезировали и оценили на эффективность более 500 молекул-кандидатов.
«Как правило, в рамках программы исследований в крупной фармацевтической компании создается около 1 тысячи молекул, прежде чем выбрать одну для проведения заключительных этапов доклинических исследований эффективности и безопасности. Сейчас мы уже более чем на полпути к реализации такой масштабной промышленной программы, у нас есть перспективные соединения, и большая часть исследований проводится здесь, в университете», — рассказал Якоб Маголан, соавтор исследования из Макмастерского университета, Канада.
Из 500 молекул команда выделила десятки, обладающие мощной активностью в отношении IMPDH. В будущем их оптимизируют и отберут для испытаний на животных моделях, а затем и для клинических испытаний на людях.
По словам авторов, новый метод позволит предложить эффективный вариант профилактики метастазов. В будущем команда создаст стартап, нацеленный на разработку первого в своем классе высокоточного лекарства от метастазов в мозг.
Текст: Ксения Земскова при участии Алексея Паевского
Kieliszek, A. M., Mobilio, D., Bassey-Archibong, B. I., Johnson, J. W., Piotrowski, M. L., de Araujo, E. D., Sedighi, A., Aghaei, N., Escudero, L., Ang, P., Gwynne, W. D., Zhang, C., Quaile, A., McKenna, D., Subapanditha, M., Tokar, T., Vaseem Shaikh, M., Zhai, K., Chafe, S. C., … Singh, S. K. (2024). De novo GTP synthesis is a metabolic vulnerability for the interception of brain metastases. Cell Reports Medicine, 101755. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101755