Если вы захотите прокомментировать статью, то это вот тут
Опубликовано интересное ревью на тему коклюша, из которого мы обсудим некоторые моменты.
Но для начала большая картинка по распространению уровня вакцинации ацеллюлярной и цельноклеточной вакцины от коклюша: красным ацеллюлярная (типа пентаксим), зеленым-голубым цельноклеточная (акдс)
Как вы видите на картинке, условно европа-сша на сегодня покрыты ацеллюлярной вакциной на уровне порядка выше 90% населения. Россия покрыта цельноклеточным компонентом на уровне в 97%. Данные 2015-2019 года. ЧТо интересно, что это покрытие среди годовалых детей я узнала только пройдя в первоисточник, на сайт воз, в самой статье об этом упомянуть забыли (если я ошибаюсь, поправьте меня). Также смотря на эти цифры, 94% в сша и 97% в России конечно я не верю этим цифрам. Но для нашей статьи сделаем вид, что цифры верные, чтобы понять причины, которые выдвигают авторы, для неугомонности коклюша.
Также меня очень настораживает цифра в 97%, да и еще акдс, в россии с 2015 по 2019 год, в виду того, что на сегодня популярность набирает пентаксим (уж 10 дет как) и аналоги, то есть ацеллюлярные вакцины, акдс постепенно отходит на второй план, и считать россию как страну, от и до привитую цельноклеточным коклюшным компонентом несколько опрометчиво. Но статистики распределения того или иного типа вакцины на территории РФ у меня нет (если у кого то есть- поделитесь). Далее продолжаем, как будто мы всех этих вопросов себе не задавали.
Смотрим далее на след картинку: заболеваемость коклюшем по годам и странам. Слева страны на ацеллюлярной вакцине (пентаксим и ко), справа на цельноклеточной (акдс). Пунктирная линия слева означает переход с цельноклеточной на ацеллюлярную.
Собственно тут видно, насколько сложная эпидемиология коклюшной инфекции, даже в странах с высоким доходом и многократными ревакцинациями (а согласно подсчетам, охват выше в странах с более высоким доходом и в семьях с более высоким доходом).
Грубо говоря, настолько разная политика в странах в отношении вакцинации коклюша, настолько разные социо-демографические параметры, характер социальных контактов, эволюция самого возбудителя коклюша, а также вмешательство ковидной пандемии (а значит и неспецифических мер, принятых в отношении пандемии), что вычленить какие то паттерны сложно.
ЧТО там с самой бактерией?
У бордетеллы выделяют несколько серотипов, по наличию различных фимбрий. При этом разные серотипы, разные типы инфекций. Например серотип fim2 дает более тяжелое течение, чем fim3 или fim2,3. В довакцинную эпоху было много разных серотипов фимбрий, при этом в сша, нидерландах, швеции, англии были получены изоляты, соответствующие смеси типов Fim2 и Fim2,3. Введение в оборот вакцин совпало со сдвигом распространения в сторону fim3. Считается, что такая замена объясняется отсутствием серотипа Fim3 в большинстве ранних вакцин. В исследовании, что изучало распространение бордетеллы в США с 35 по 2009 год была показана динамика отбора, которая привела к определенному типу патогена, вот с такими вариантами факторов патогенности: иммуноген пертактин 2 (prn2), промотор коклюшного токсина 3 (ptxP3), субъединица коклюшного токсина 1A (ptxS1A) и Fim3B - в целом обозначаемой как тип prn2-ptxP3-ptxS1A-fim3B. То есть именно бордетелла с таким набором начала доминировать. При этом ожидаемое давление отбора, вызванное колебаниями покрытия вакциной, состава и графика вакцинации, не было явно связано с изменениями аллелей у бордетеллы.
Сегодня секвенирование бактерии коклюша, то есть чтение ее днк, выявляет некоторое наличие мутаций в этих 4 важных регионах. Несмотря на то, что эти сдвиги последних десятилетий не обусловлены сменой вакцины или разными графиками иммунизации, бактерия похоже приспосабливается к иммунному ответу, вызванному вакцинацией, пытаясь от него увернуться.
Например, страны, что используют только ацеллюлярные вакцины в первичном графике, имеют распространение штаммов с дефектом пертактина (один из факторов патогенности), произошла потеря гена. Помимо потери пертактина, также выявлено много разных мутаций в гене пертактина, что свидетельствует о действии вакцинного отбора на этот ген. Почему на него? вероятно потому, что на него антитела сохраняются достаточно долго (а это не выгодно бактерии), он расположен очень удобно для фиксации на него комплемента, что также бактерии не выгодно, плюс он функционально избыточен, т.е. есть другие факторы патогенности у коклюшной бактерии, что могут выполнять его функции. Соответственно бактерия ищет как от него избавиться, в эволюционном смысле.
Также на изолятах, выделенных в Великобритании, было показано, что гены у бактерии коклюша, содержащиеся в ацеллюлярной вакцине, эволюционируют быстрее, чем все другие белки.
Что касается эволюции в сторону бОльшей агрессивности– пока нет таких данных или наблюдений.
Асимптоматическая инфекция и мониторинг
В ревью детально описываются сложности с мониторингом коклюшной инфекции, ибо признанная серология с этим справляется не очень, невозможно оценить время инфекции, нет показателя защитного титра, невозможно отличить буст иммунного ответа от реальной клинической инфекции (когда человек заразен и распространяет), и еще много разных сложностей, кто хочет- почитает. Авторы приводят 2 примера:
исследование методом случай-контроль по оценке эффективности вакцины Tdap (то есть вакцины DTaP с меньшими дозами дифтерийного и коклюшного антигенов) среди взрослых в возрасте ≥45 лет в 2006-2008 годах в Новом Южном Уэльсе, Австралия - продемонстрировало значительную разницу в оценках эффективности вакцины между случаями, подтвержденными только методом ПЦР (52, 95% ДИ 15-73%) и только серологическим методом (-55, 95% ДИ -177-13%).
Это означает низкую специфичность (много ложно положит результатов) постановки диагноза коклюш только по серологии.
Второе исследование - эксперимент на людях, в котором приняли участие 34 взрослых в возрасте 18-45 лет, вакцинированных DTwP в младенчестве (цельноклеточная, типа АКДС), - позволило получить информацию о характеристиках поствакцинальных инфекций. В эксперименте с эскалацией дозы самая низкая доза (103 КОЕ) не вызвала инфекции ни у одного участника, в то время как самая высокая доза (105 КОЕ) вызвала сероконверсию и преимущественно бессимптомную инфекцию у всех участников. Обширный отбор проб окружающей среды (включая образцы, собранные с масок, фомитов, кончиков пальцев и воздуха в спальне после процедур, провоцирующих образование аэрозолей, таких как разговор или кашель) не выявил выделения B. pertussis ни от одного из инфицированных участников.
Тут случился очень важный момент: бессимптомная инфекция возможна даже при больших бактериальных дозах, что попадают в организм. А также, бессимптомные вряд ли распространяют, как предполагалось ранее. Но опять же однозначного ответа нет на этот вопрос.
Иммунитет
Разговоры и споры об иммунитете к коклюшу не утихают вот уже 20 с лишним лет. Была большая озабоченность, что иммунитет после инфекции и после цельноклеточной вакцины короткий и не прерывает передачу. Но анализ эпид данных показал, что он не такой уж и короткий, и передачу прерывает. Популляционное исследование, проведенное в Калифорнии в 2017 году, подтвердило редкость повторных инфекций: 0,1% детей повторно заразились в течение 4 лет наблюдения. Это несколько противоречит разделу выше, где утверждается, что повторные случаи инфекции или прорывные инфекции регистрируются очень плохо и статистика тут темная.
НО тут на первый план выходят бабуины. Они ставят некую точку в этом вопросе, потому что это оказалось удачной моделью для изучения. Исследования показали, что иммунитет после цельноклеточной вакцины аналогичен природной инфекции, с развитие Th1 и Th17 иммунного ответа и генерацией долгоживущих клеток памяти.
С бесклеточной вакциной все еще сложнее. Потому что бабуины показали, что от болезни она защищает, но передачу не прерывает. Авторы пишут, что защитный эффект ацеллюлярных вакцин остается спорным.
Возобновившиеся вспышки коклюша в некоторых странах с высоким уровнем охвата вакцинацией (например, в Великобритании) последовали через несколько лет после перехода на вакцины aP101, что вызвало подозрение, что эти вакцины не только обеспечивают значительно более слабую защиту от передачи инфекции, чем вакцины wP, но и их защитный эффект быстро ослабевает.
В иммунном ответе на ацеллюлярную вакцину преобладает Th2 тип иммунного ответа с повышенной продукцией цитокинов IL-4, IL-9 и TGFβ, а также сниженной продукцией опсонизирующих и нейтрализующих IgG-антител. Пришли к выводу, что ацеллюлярная вакцина дает преходящую защиту и и допускает циркуляцию бактерии через бессимптомные инфекции.
Ряд авторов попытались изучить продолжительность защиты, обеспечиваемой вакцинами против коклюша, путем количественной оценки эффективности вакцины в зависимости от времени, прошедшего с момента введения последней дозы вакцины. В одном исследовании изучалась заболеваемость коклюшем среди когорты детей в Калифорнии и было подсчитано, что вероятность заболеть коклюшем увеличивалась на 42% в год в течение ~8 лет после пятой дозы DTaP.
Исследование было подвержено критике, что авторы давали относительную вакцинную эффективность, а не абсолютную. И цифры на самом деле лучше, не на 42 в год, а на 9-11%. В любом случае иммунитет угасает и это плохо. (речь об ацеллюлярной вакцине). Также авторы пишут о трудностях, связанных с попыткой сравнить оценки ослабления коклюша в разных исследованиях, учитывая различия в контролях и смешивающих факторов с ними связанных.
Дальше авторы приводят исследование мышей, что мне категорически не понравилось в таком обзоре. Тут с людьми не все ясно, аргументировать мышами совсем нежелательно. Суть в том, что ацеллюлярная вакцина будет сильнее, если ее делать после бцж, так показали исследования на мышах, что вместо Th2 ответа, развивается Th1. скептически отношусь при всей моей любви к бцж. Есть одно исследование на взрослых женщинах добровольцах, где да, введение условного пентаксима через 3 месяца после бцж действительно усиливает ответ антител и клеток памяти, но по поводу интерферона гамма эффект хоть и статистически значимый, но не убедительный. ИМХО, нужны еще исследования на эту тему. хотя у нас и так пентаксим вводится через 3 месяца после бцж, а результат по коклюшу как везде. ВОт вам исследования, вот вам реальность. Не все всегда имеет клиническую значимость.
Также авторы пишут, что более детальное изучение Т-клеточного иммунитета дало новые данные, как то наличие Т клеток памяти в легких, что были вызваны Интерлейкином 17 после цельноклеточной вакцинации и инфекции. Эти клетки определяют иммунную защиту слизистых и препятствуют носительству. А вот эксперименты на мышах показали, что отсутствие этого типа ответа при ацеллюлярной вакцине способствует носовому носительству бордетеллы. Но опять же мыши. Не факт, что с людьми также.
ЧТо в итоге и ЧТо делать?
В итоге то, что сегодня коклюшные вакцины защищают не очень хорошо, особенно речь об ацеллюлярных, бесклеточных. Иммунная защита затухает со временем, а коклюш достаточно опасен для новорожденных и детей малого возраста, взрослые могут заражать. В виду перехода россии на бесклеточные вакцины (акдс считается очень реактогенной), проблема как никогда актуальна.
Ответ прост: разрабатывать новые вакцины, которые будут такие классные как акдс, но такой же малореактогенной, как пентаксим. Почему акдс такая реактогенная и в чем принципиальная разница между 2 вакцинами писала вот тут.
Согласно теоретическим прогнозам, подтвержденным тем, что коклюш остается эндемичным во многих, если не во всех, частях мира, эта постепенная утрата вакцинной защиты и высокая трансмиссивность коклюша - базовое число размножения которого оценивается примерно в 10 в реалистичных моделях с учетом возрастной структуры - делают его ликвидацию посредством только первичной иммунизации с помощью существующих вакцин против коклюша невозможной
Этот ослабевающий иммунитет плюс неполный охват вакцинацией, состав вакцины, рост заболеваемости другими бордетеллами и эволюция бактерий– крайне осложняет положение и "эти эффективные, но несовершенные вакцины могут привести к высокому бремени коклюша с периодическими эпидемиями среди детей школьного возраста и подростков даже в хорошо вакцинированных популяциях".
Усугубляет проблему контроля сложная эпидемиологическая динамика коклюша, которая может приводить к преходящим эффектам, таким как эффект «конца медового месяца», характеризующийся возобновлением и переносом инфекции на подростков и взрослых спустя десятилетия после начала первичной иммунизации.
Именно поэтому нужна ревакцинация сегодня. и распространяться она должна на всех.
поскольку преимущества ревакцинации в целевой возрастной группе могут не выходить за ее пределы, не может существовать универсально лучшей стратегии, а только несколько стратегий с различными компромиссами между возрастными группами.
Это значит, что не может быть единой схемы на все страны. Каждая страна должна сама определять в какой возрастном промежутке нужно снизить заболеваемость и действовать исходя из своих нужд.
Во-вторых, какова степень защиты, обеспечиваемая бустерной вакцинацией? Интуитивно этот вопрос также имеет решающее значение, поскольку, например, более быстрое ослабление иммунитета потребует более частых бустеров для поддержания защиты.
Следуя этому подходу, в исследовании эмпирически подтвержденная модель передачи коклюша с учетом возрастной структуры была объединена с генетическим алгоритмом для определения экономически эффективных стратегий бустерной вакцинации. Ключевой вывод заключался в том, что оптимальные стратегии бустерной вакцинации определялись не только общей эффективностью бустеров, но и механизмом неудачи вакцинации: для вакцин, не дающих должного эффекта (из-за неполного охвата или низкой эффективности), требуется один бустер в дошкольном возрасте, а для вакцин, не дающих должной длительности (то есть обеспечивающих временную защиту), - несколько бустеров в подростковом и взрослом возрасте. Эти значительные различия в прогнозируемых стратегиях бустинга подчеркивают, что необходимым условием оптимального применения вакцин Tdap является детальное знание иммунитета, который они обеспечивают.
Иммунный ответ на бустеры зависит от истории вакцинации носителя, в частности от типа вакцины, использованной для первичной иммунизации (у лиц, получивших цельноклеточную вакцину, наблюдается более устойчивый ответ антител и В-клеток памяти) (писала я об этом ранее вот тут).
Материнская вакцинация
Существует значительное бремя коклюша среди младенцев в возрасте до 6 месяцев, при этом частота госпитализаций, связанных с коклюшем, составляет 100-1000/100 000 в год даже среди хорошо вакцинированного населения стран с высоким уровнем дохода. А ребенок остается незащищенным первые месяцы жизни.
Стратегия кокон не показала дОлжного эффекта, хоть и была успешна в некоторых ситуациях. Сложно привить все контакты, сложно с бессимптомным носительством, и другие причины. Родилась стратегия вакцинирования во время беременности.
Эта стратегия сработала, ибо в Австралии, Великобритании и США было зарегистрировано 70-95%-ное снижение лабораторно подтвержденных заболеваний среди невакцинированных новорожденных. Но несмотря на успех, случилась другая проблема, иммунное притупление, когда антитела матери мешают ребенку вырабатывать свои собственные в ответ на первую собственную вакцинацию. С одной стороны, иммунологические исследования неопровержимо доказали, что после первичной иммунизации у младенцев, родившихся от матерей, вакцинированных во время беременности, развивается более низкий иммунитет к различным антигенам бордетеллы, чем у младенцев, родившихся от невакцинированных матерей. С другой стороны, эпидемиологические исследования дали неоднозначные данные об относительном риске развития коклюша после первичной вакцинации у младенцев, рожденных от вакцинированных матерей по сравнению с невакцинированными, не указывая на притупление в одних исследованиях и предполагая его в других. Метаанализ также не дал четких ответов по этой проблеме. Прибегнув к математическому моделированию стало ясно, что польза материнской вакцинации превышает риски возможного снижения иммунного ответа у младенцев на их первые дозы. В общем и целом нужно больше исследований.
И самое интересное для меня в этом ревью– подтверждение моих слов/догадок, почему акдс цельноклеточная реактогенна. Когда то где то, готовя материал по коклюшу для статьи, я очень много рыла литературы, пытаясь понять и найти, почему столько побочных эффектов от акдс, в чем причина. И попалось мне исследование о роли ЛПС в этом деле. суть в том, что чем ближе акдс к концу своего срока годности, тем больше лпс в ней находится в свободной форме и моментально возбуждает все возможные иммунные реакции (это очень сильный стимулянт). Отсюда все проблемы. В инстаграмме я даже писала иногда ответы, мол, если акдс, постарайтесь привиться свежим сроком годности, это может быть снизить количество неприятных эффектов. И тут в ревью авторы выделяют это одной из стратегий новых вакцин. Возможно уменьшив срок годности, мы бы получили меньше реакций на акдс. Но это конечно гипотеза.
Сегодня уже понятно, что новая вакцина должна быть цельноклеточная, но менее реактогенная.
- Одно из направлений- уменьшение реактогенности путем снижения концентрации ЛПС в вакцине.
- Второе направление, это найти способы, с помощью которых можно вызвать более сильный мукозальный и системный иммунитет. Примером этого является BPZE1, новая молекулярно аттенуированная живая вакцина, которая доставляется интраназально
Параллельно с этим пробуют включать больше антигенов, включение новых адъювантов с целью стимулирования иммунного ответа TH1 или TH17, вакцины с генетически (а не химически) детоксифицированным коклюшным токсином, чтобы вызвать более высокий иммунный ответ, новые механизмы доставки вакцин, включая микрочастицы и мембранные везикулы.
На данный момент кандидатов много, но до вакцины еще долго.
ЧТо в сухом остатке? младенцев и малых детей вакцинировать нужно, им коклюш очень опасен. Да, вакцинация влияет на возбудителя и его эволюцию. И нам придется, уже приходится адаптировать стратегию и сами вакцины. Пока вакцины делаются, будем ревакцинироваться тем что есть. Ну, хотя бы беременных матерей и младенцев. Вакцинирование беременных это защита новорожденного прежде всего, а уж потом матери.
Коклюш у грудничка это страшно. Даже если дочка вашей соседки переболела «легко».
Говорить об этом нужно. Медицина/биология это сложные дисциплины, они развивающиеся. Мы изучаем и адаптируем механизмы для извлечения максимальной выгоды, направленной на сохранение жизни, особенно детской. Вакцинация от особо опасных инфекций (а для младенца коклюш именно особо опасная)- это очень важно.