Исследование, проведенное бразильскими учеными и опубликованное в статье, опубликованной в журнале Nature Communications, предполагает, что одновременное воздействие на фермент глутаминазу и белок HuR, оба из которых необходимы для прогрессирования опухоли, может быть эффективным при лечении рака молочной железы.
Метаболические потребности опухолевых клеток связаны с высоким уровнем потребления глютамина для производства энергии. По мнению исследователей, первым шагом является превращение глутамина в глутамат, катализируемое глутаминазой, которая имеет три изоформы (GAC, KGA и LGA) с разным отношением к прогрессированию опухоли и является хорошей мишенью для лечения.
«Глютаминаза важна, потому что она превращает глутамин в соединения, которые питают цикл производства энергии и поступления в клетки. Это делает ее незаменимой для раковых клеток, у которых очень активный метаболизм, для поддержания быстрого роста», — сказал Дуглас Адамоски (Douglas Adamoski), первый автор статьи.
Таким образом, ингибирование глутаминазы является общей целью лечения рака, но исследователи ввели новшества, сосредоточив внимание на том, как HuR регулирует метаболизм РНК глутаминазы, в качестве стратегии повышения ее эффективности.
«Другим важным аспектом исследования стало новаторское исследование роли HuR в общем контроле клеточного метаболизма. В статье показано, как он регулирует метаболизм опухолевых клеток, воздействуя на ключевые метаболические гены. Сюда входят такие пути, как гликолиз, цикл Кребса и например, синтез жирных кислот», — сказала Сандра Марта Гомес Диас (), исследователь Бразильского центра исследований в области энергетики и материалов (CNPEM).
Высокие уровни HuR коррелируют с повышенной экспрессией генов, связанных с пролиферацией и выживанием раковых клеток, что указывает на плохой прогноз для пациентов. Таким образом, регуляция этого белка также может быть многообещающей терапевтической мишенью.
«Были идентифицированы ингибиторы малых молекул HuR, и были разработаны новые составы для адресной доставки к опухолевым клеткам с многообещающей противораковой активностью», — сказал Диас.
Изоформы
Результаты показывают, что HuR, который часто сверхэкспрессируется у онкологических больных, играет жизненно важную роль в обеспечении выработки правильной изоформы глутаминазы.
«Когда уровень HuR низкий, производство GAC увеличивается, чтобы быстрее преобразовать глутамин в глутамат», — сказал Адамоски.
Чтобы снизить экспрессию HuR, исследователи уменьшили изоформу KGA и увеличили GAC, что сделало метаболизм раковых клеток еще более зависимым от глютамина, чем обычно.
«Снижая HuR и в то же время химически ингибируя глутаминазу, мы смогли добиться значительного снижения роста и инвазии клеток рака молочной железы», — сказал он.
Другими соавторами исследования являются исследователи, связанные с CNPEM и Государственным университетом Кампинас (UNICAMP) в Бразилии, Медицинской школой Вашингтонского университета и Техасским университетом в США, а также Медицинским университетом Юлиу-Хатьегану в Румынии.
Результаты показывают, что сочетание ингибирования глутаминазы и HuR может быть эффективной стратегией лечения рака молочной железы. Они указывают на выводы, аналогичные выводам предыдущего исследования, в котором также участвовали Диас и Адамоски и статья о котором была опубликована в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
Это предыдущее исследование выявило механизмы усиления активности глутаминазы за счет образования нитей в митохондриях. Это открытие важно, поскольку нарушение регуляции опухолевого метаболизма играет ключевую роль в развитии рака и метастазов и связано с плохим прогнозом для пациентов с раком молочной железы.
Литература:
Douglas Adamoski et al, HuR controls glutaminase RNA metabolism, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49874-x