Российские биохимики определили, какое именно изменение в ДНК раковых клеток придаёт им устойчивость к одному виду терапии, а именно лечению ингибиторами белка MDM2. Этот белок блокирует естественные процессы гибели клеток с генетическими поломками. Лекарства способны решать эту проблему, восстанавливая природные механизмы борьбы организма с раковыми образованиями. Однако в ряде случаев такие препараты быстро теряют эффективность и опухоль продолжает расти. Авторы работы выяснили молекулярные причины этой резистентности и нашли способы борьбы с ней.
Российские учёные из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова выяснили, какая именно мутация в раковых клетках делает их устойчивыми к определённому виду терапии. Такая терапия в норме должна подавлять работу особого белка, блокирующего естественные механизмы самоуничтожения раковых клеток, однако часто опухоли вырабатывают к ней устойчивость. Авторы исследования также подобрали такую комбинацию препаратов, которая способна преодолевать резистентность раковых клеток. Работа поддержана Российским научным фондом. Результаты опубликованы в журнале Apoptosis. Об этом RT сообщили в пресс-службе РНФ.
В норме защиту организма от возникновения злокачественных образований обеспечивает белок р53. Этот белок провоцирует апоптоз (самоуничтожение) клеток с повреждённой ДНК — то есть потенциально злокачественных. Поэтому белок р53 часто называют «стражем генома».
Однако нарушить работу этого защитного механизма может другой белок — MDM2. Он блокирует работу р53, в результате раковые клетки могут начать бесконтрольно делиться и формировать опухоль. Установлено, что MDM2 в больших количествах встречается в раковых образованиях, поэтому сегодня анализ на этот белок часто применяется для диагностики различных онкологических заболеваний.
В настоящее время детально исследуются препараты, механизм действия которых направлен на подавление MDM2. Проблема в том, что со временем опухолевые клетки начинают приспосабливаться к лекарствам, существенно снижая эффективность терапии. Причины и механизмы адаптации раковых клеток до последнего времени оставались во многом неизвестны.
Чтобы их выяснить, авторы исследования использовали имеющиеся в лаборатории различные линии клеток нейробластомы — опухоли нервной ткани, часто возникающей у детей.
Клеточную культуру обрабатывали препаратами, подавляющими белок MDM2 до тех пор, пока в чашках для выращивания не остались лишь резистентные к этому воздействию клетки. Исследовав их и сравнив с исходным материалом, учёные выяснили, что резистентность к лекарству вызывается одной мутацией в гене, кодирующем белок р53. Это приводит к замене одной аминокислоты в молекуле белка, и он оказывается уже неспособен выполнять свои защитные функции.
В ходе экспериментов выяснилось, что клетки нейробластомы с такой мутацией гена р53 начинают быстрее делиться, а опухоль быстро развивает способность к метастазированию.
«Важно отметить, что р53 — один из наиболее часто мутирующих белков в организме человека. Так, примерно 50% случаев развития опухолей сопровождаются мутациями в р53. Более того, опухоли, содержащие мутантный р53, могут становится более злокачественными», — отметил в беседе с RT научный сотрудник лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ имени М.В. Ломоносова Николай Первушин.
Преодолеть резистентность клеток с мутацией р53 к терапии можно, если правильно скомбинировать препараты с разным механизмом действия, — это также выяснили авторы исследования. Так, опытным путём было установлено, что жизнеспособность раковых клеток снижается, если воздействовать на них одновременно препаратами, подавляющими белок MDM2, и BH3-миметиками — веществами, которые другими молекулярными путями запускают программируемую гибель клеток.
«Поскольку из-за мутации в белке р53 раковые клетки становятся более агрессивными, такие изменения последовательности в геноме могут служить потенциальным биомаркером неблагоприятного прогноза лечения пациентов. Поэтому при использовании в клинической практике ингибиторов MDM2 нужно учитывать, что в белке р53 могут появляться мутации, которые негативно влияют на эффективность действия препаратов», — рассказала RT руководитель лаборатории механизмов гибели клеток ИМБ РАН доктор биологических наук Гелина Копеина.