Дротаверин (также известный как "Но-шпа") — это спазмолитическое средство (миотропный спазмолитик), оказывающее расслабляющее действие на гладкую мускулатуру. Дротаверин структурно (по химической формуле) родственен папаверину, но обладает более сильным спазмолитическим действием, чем папаверин [1,2,3,4].
Является синтетическим веществом (специально получен химиками в 1961 году на венгерском фармацевтическом предприятии «Хиноин»). Не обладает антихолинергическими эффектами (не является М-холиноблокатором, следовательно, может быть использован, когда М-холиноблокаторы противопоказаны), а значит, не вызывает многочисленных побочных эффектов, связанных с блоком М-холинорецепторов. Оказывает воздействие напрямую на гладкую мускулатуру. В мозг не проникает [1,3,4].
Механизм действия (простой вариант): влияет на ключевые элементы процесса сокращения мышечного волокна внутри гладкой мускулатуры (в частности, на ионный обмен кальция между пространством внутри и снаружи клеток). Оказывает выраженное и длительное действие на гладкие мышцы внутренних органов (снимает висцеральные или болевые спазмы) и кровеносных сосудов и умеренно снижает артериальное кровяное давление, увеличивает сердечный выброс.
Дротаверин используется для симптоматического лечения различных спастических состояний, таких как желудочно-кишечные заболевания, дискинезия желчевыводящих путей и вазомоторные заболевания, связанные со спазмами гладкой мускулатуры. Он также исследовался при дисменорее, абортах и усилении родовой деятельности.
Механизм действия (для специалистов): дротаверин является селективным ингибитором (инактиватором) фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), которая представляет собой фермент, ответственный за деградацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Ингибирование ФДЭ4 приводит к повышению уровня цАМФ в клетках, что приводит к расслаблению гладких мышц [2] (при повышении уровня цАМФ в гладких мышцах, активируется протеинкиназа А (ПКА), которая повышает активность фосфатазы легких цепей миозина (ЛЦМФ). ЛЦМФ вызывает дефосфорилирование легких цепей миозина (которые, собственно, и обеспечивают сокращение) и расслабление мышцы [5,6]).
В инструкции на ГРЛС заявлено, что цАМФ влияет на цитозольную концентрацию ионов кальция, благодаря стимулированию транспорта ионов кальция в экстрацеллюлярное пространство и саркоплазматический ретикулум [7] (т.е. количество ионов кальция внутри клеток становится меньше, за счет того, что они выходят во внеклеточное пространство и кальциевое депо).
По данным в исследованиях in vitro (на культурах клеток), дротаверин ведет себя подобно блокаторам вольтаж-зависимых кальциевых каналов L-типа. Блокирование этих каналов препятствует входу кальция в клетки, т.е. количество кальция внутри клетки не растет, а кальций, в свою очередь, – ключевой ион, который обеспечивает сократимость мускулатуры [2,5]. Без ионов кальция происходит инактивация киназы легких цепей миозина [5,6].
Показания [1,3,4]:
- спазмы гладкой мускулатуры при заболеваниях желчевыводящих путей (холецистит, перихолецистит, холангит).
- спазмы гладкой мускулатуры мочевыводящих путей (уретролитиаз, пиелит, цистит).
- спазм периферических артериальных сосудов, сосудов головного мозга.
В качестве вспомогательной терапии (когда форма таблеток не может быть применима). - при спазмах гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, гастрит, колит, синдром раздраженного кишечника с метеоризмом, желчнокаменная болезнь).
- при гинекологических заболеваниях (дисменорея).
- при родах (угрожающий выкидыш, угрожающие преждевременные роды).
При проведении некоторых инструментальных исследований, в том числе холецистографии.
Входит в перечень ЖНВЛП РФ (жизненно важных лекарственных препаратов).
Интересные факты о дротаверине
Если Вы провезете "Но-шпу" в Израиль, то автоматически станете контрабандистом (преувеличение, но с долей правды).
В Израиле препарат известен широкой публике под торговой маркой «No-Spa», которая не получила разрешения на распространение от министерства здравоохранения, однако из-за высокого спроса местным медицинским мошенникам удавалось контрабандой ввозить таблетки No-Spa на протяжении многих лет.
В 2008 году израильская организация здравоохранения предостерегла потребителей от контрафактных таблеток No-Spa после того, как в аэропорту Бен-Гурион был арестован контрабандист с несколькими тысячами таблеток.
Зафиксировано как минимум два смертельных случая передозировки дротаверином:
В статье 2013 года описываются последствия передозировки (у 19-летней девушки), включая рвоту, судороги и смертельную сердечную токсичность .
В 2016 году молодой российский шахматист Иван Букавшин умер от сильной передозировки (или отравления) препарата, что первоначально было принято за инсульт; доза, обнаруженная в его крови, составила 17 мг/кг.
Источник: https://en.wikipedia.org/wiki/Drotaverine
Инструкция по применению, что-то не так?
В ГРЛС (гос. реестр лекарственных средств) в инструкции по применению ( по идее эта инструкция должна соответствовать листу-вкладышу, который продается в коробочке с таблетками) знаменитой "Но-шпы" от венгерской компании не указывается вообще, какое фармакологическое действие препарат оказывает. Однако на официальном российском сайте "Но-шпы" все же информация есть.
В остальных инструкциях везде указана формулировка, как на скриншоте (см. скриншот 3).
Вероятно, это неверное описание. Во-первых, информацию о том, что цАМФ может фосфорилировать КЛЦМ, что снижает сродство к комплексу кальмодулина с кальцием, мне удалось найти только в старых источниках (статьи 1985–1990 годов, есть одна статья 2008 года), да еще и эти статьи по исследованиям in vitro в основном (на клеточных культурах). Поэтому возникает вопрос, устарели ли данные?
Во многих современных статьях о молекулярном механизме гладкомышечного сокращения в основном описывают, что инактивация киназы легких цепей миозина может происходить при недостатке поступления кальция (не образуется комплекс кальция с кальмодулином), а расслабление достигается работой фосфатазы легких цепей миозина (т.к. при инактивации киназы, сокращение еще МОЖЕТ происходить, ведь энергия в виде фосфата уже была передана легким цепям миозина). Мне кажется, поскольку на дворе уже 2024 год, все же такая позиция требует дополнительного подтверждения более новыми и качественными методами молекулярной биологии, чем это было сделано ранее.
Блок MEDIQ
Согласно сайту MEDIQ, дротаверин является веществом с доказанной эффективностью (см. скриншот 4). Если пролистать до конца страницы, то тут у нас появится блок «Мнение специалиста» (см. скриншот 5).
Что это за специалист, тут не указано, что вообще не соответствует правилам «хорошего тона». Так любой человек может сказать: «Но-шпа препарат от рака, это мнение специалиста». И что, теперь верить любым словам, которые якобы мнение специалиста? Может это вообще специалист в области IT, тут же не указано…
Отдельно хочу обратить внимание…
Препарат не одобрен FDA и EMA – эта формулировка уже наталкивает на вопрос: «А почему?». Странно, что препарат разрешен у нас в России, когда два крупных мировых регулятора не признают его, а вместе с ними и ВОЗ. Дротаверин заявляется, как замечательная замена М-холиноблокаторов, которые оказывают слишком много негативного воздействия на организм человека, почему же тогда регуляторы не одобрили такое замечательное средство? Может ли это быть заговор против России, которая производит и продает дротаверин в больших количествах? Сомнительно, потому что основной поставщик Но-шпы – это Венгрия (Opella Healthcare Hungary Ltd.), а известный штампик Sanofi на коробочке вообще говорит, что владеет продукцией крупная французская компания Sanofi-Aventis.
Чуете, запахло схемой по заработку крупных денег... Нет?
Sanofi-Aventis располагается в Европе. EMA запрещает в Европе продавать/применять дротаверин как лекарственное средство, но вот никто не запрещает Венгрии его производить, а крупной французской компании владеть заводом в Венгрии или заказывать производство препарата на производстве в Венгрии. Венгрия продает "Но-шпу" в больших количествах в разные неевропейские страны, особенно в Россию, и потом венгерская и французская компания имеют с этого кучу денег. Круто же? И вроде ничего не нарушили.
Согласно Википедии в 2023 году компания Sanofi-Aventis имела прибыль в 43 миллиарда евро.
Далее...
Переходим по ссылке, прикрепленной к «доступен в небольшом количестве стран» (см. скриншот 9), которая запускает на сайт Drugs.com.
На этом сайте перед нами информация, что дротаверин доступен только в России и Грузии для покупки как действующее вещество лекарственного средства, что неверно. Если на сайте MEDIQ перейти на страницу препарата "Но-шпа", то мы увидим ту же ситуацию, хотя вообще именно для "Но-шпы" на сайте Drugs.com есть отдельная страница, на которой указано больше стран (что уже ближе к реальности).
В основном "Но-шпа" распространена в странах постсоветского пространства (например, Польша, Венгрия, Эстония, Латвия, Литва, Россия) [1]. Явная дезинформация на сайте MEDIQ по этому поводу.
Наиболее важное, что нас тут (на сайте MEDIQ – прим. ред.) интересует блок по доказательности, по которому мы будем ориентироваться далее.
Кокрейновское содружество- 1 мета-анализ
Библиотека PubMed – 25 исследований.
Блок “Cochrane”
Итак, открываем нашу любимую библиотеку в Cochrane, и, как и в случае с папаверином, мы видим всего один мета-анализ на тему:
«Antispasmodics for labour» («Спазмолитики для родов») [10].
Ошибка MEDIQ такая же, как с папаверином (наличие мета-анализа по узкому спектру применения еще не доказательство эффективности препарата по всем пунктам), но тут хотя бы заявлена более подходящая тема, поскольку дротаверин действительно имеет в показаниях использование во время родов.
В анализ отбирались только рандомизированные контролируемые исследования, для выявления эффективности спазмолитических средств во время родов (в частности, для их облегчения, снижения различных рисков, в том числе затяжных родов). Всего удалось отобрать только 17 исследований (количество испытуемых женщин 2617). Анализировались исследования из 8-ми разных стран.
Оценивали влияние препаратов на:
1. Продолжительность родов.
2. Скорость дилатации шейки матки.
3. Обезболивание.
4. Тип родов (частота нормальных вертикальных родов).
5. Побочные и нежелательные эффекты.
Кроме дротаверина, оценивали еще многие другие препараты, поэтому часть результатов была обобщенной.
Выводы авторов: в целом, качество исследований было низким. Только четыре исследования были оценены как имеющие низкий риск предвзятости.
На этом, в принципе, можно было бы и разойтись, но давайте посмотрим хотя бы немного, удалось ли вообще что-то выяснить.
Начнем с немого вопроса: а вот эти четыре исследования, о которых идет речь в выводе авторов, там исследовали дротаверин? Ответ отрицательный, но всё равно идём дальше.
В тринадцати исследованиях (n = 1995) сообщалось о продолжительности первой стадии родов, которая значительно сократилась, в среднем на 74,34 минуты при применении спазмолитиков, в том числе дротаверина. В семи исследованиях (n = 797) сообщалось об общей продолжительности родов, которая значительно сократилась в среднем на 85,51 минуты. Т.е. есть заметное сокращение родов по времени. Однако представленные данные, по оценке авторов, имеют низкое или очень низкое качество (принять такие результаты как достоверные мы не можем).
Исследования, в которых применяли дротаверин, не оценивались на раскрытие шейки матки, поэтому данный параметр мы пропускаем.
Имеются данные умеренного качества о том, что спазмолитики не влияют на частоту нормальных вертикальных родов (что со спазмолитиками, что без, частота нормальных родов одинакова). Т.е. тут уже больше шансов, что информация может быть достоверной, но их недостаточно, чтобы сделать окончательное заключение.
В одном из исследований, как раз, где применяли дротаверин, оценивали обезболивающий эффект, но никакой достоверной разницы между женщинами, применявшими дротаверин и плацебо, не было. Кроме того, такое исследование только одно, из чего следует, что по этому результату нельзя сделать никаких выводов.
Перейдем к “side effects”: основным нежелательным явлением у матери была тахикардия (как раз дротаверин — один из тех препаратов, которые вызывали этот эффект). О серьезных нежелательных явлениях у новорожденных не сообщалось.
Заключение авторов: для оценки влияния спазмолитиков на продолжительность родов и для оценки их влияния на роды в контексте ожидаемого ведения родов необходимы крупные, тщательные рандомизированные контролируемые исследования. Также авторы резюмируют, что чтобы сделать какие-либо выводы о безопасности этих препаратов для матери и ребенка, недостаточно данных. Это означает, что нет оснований указывать в показаниях данного препарата применение при родах.
_____________________________________________________________________________________
На самом деле есть еще один Кокрейновский мета-анализ, в который включено два исследования с дротаверином. Я не буду его слишком подробно рассматривать, сразу перейду к выводу и результатам.
Название мета-анализа — «Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и неопиоидные препараты при острой почечной колике» [11].
Общее качество клинических исследований в данном анализе, по заключению авторов, было удовлетворительным (это не самое высокое качество), что уже неплохо. Основная претензия к исследованиям с дротаверином – это некачественное выполнение одного из этапов ослепления (т.н. "allocation concealment") и неясность методики рандомизации (один из важных механизмов любых научных исследований).
В первом исследовании сравнивали действие дротаверина (в/м введение) по сравнению с диклофенаком (НПВС), т.е. выясняли, кто лучше уменьшает боль при почечной колике. Общий вывод авторов по группе исследований, в которую вошло первое исследование по дротаверину: мета-анализ этих исследований показал, что НПВС были сопоставимы со спазмолитиками (т.е. различий в уменьшении боли нет, действовали одинаково). В группе диклофенака больше сообщалось о нежелательных эффектах, чем в группе дротаверина.
Во втором исследовании сравнивали группу плацебо (пустышка) с группой дротаверина. В исследовании сообщается, что пациенты, получавшие дротаверин, значительно реже нуждались в восстановительной терапии, чем те, кто получал плацебо (т.е. им не требовалось дополнительное купирование боли, поскольку им хватало эффекта назначенной дозы дротаверина). У 20 пациентов, принимавших дротаверин, наблюдались легкие побочные эффекты, тогда как в группе плацебо только у 4 пациентов.
Заключение авторов: мы все же считаем, что НПВС являются эффективным средством лечения почечной колики по сравнению с плацебо или спазмолитиками. Добавление спазмолитиков к НПВС не приводит к улучшению контроля боли. Т.е. опять, к сожалению, дротаверин пролетел «как фанера над Парижем». Увы!
Блок “PubMed”
Следующая станция – PubMed. Открываем, как и заявлено – всего 24 исследования, среди которых около 10-ти вновь о применении при родах. Про роды уже мы выяснили выше, поэтому такие статьи я не брала на рассмотрение. Также не рассматриваются исследования дротаверина в комбинации с другими препаратами. Поехали!
1) Исследование: Сравнительная эффективность и переносимость дротаверина 80 мг и ибупрофена 400 мг у пациентов с первичной дисменореей - протокол DOROTA [12] .
Дисменорея – это «очень болезненный период менструаций».
[12] Debski R, Niemiec T, Mazurek M, Debska M. [Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhoea--protocol DOROTA]. Ginekol Pol. 2007 Dec;78(12):933-8. Polish. PMID: 18411915.
Комментарий: рандомизированное двойное слепое исследование проводили в Польше, длительностью 9 месяцев на 345 женщинах 18-35 лет, страдавших первичной дисменореей. Назначали одной группе 80 мг дротаверина, а другой 400 мг ибупрофена (нестероидное противовоспалительное средство). Оценку боли проводили посредством опроса (просили оценить пациенток боль по определенной шкале) до приема, непосредственно после приема, и каждый час до 6-ти часов от момента приема. Оценивали переносимость препаратов также посредством опроса.
Заключение авторов: после анализа статистических и клинических данных по критериям эффективности были выявлены значительные различия в пользу ибупрофена 400 мг. Ибупрофен был более эффективным и быстрее вызывал эффект, чем дротаверин, для облегчения боли при дисменорее. Оба препарата хорошо переносились.
Критика: оценка проводилась на основе субъективных ощущений пациенток (сейчас проверенных объективных способов оценки нет, однако улучшить ситуацию можно с помощью использования нескольких заведомо работающих шкал). По данной статье можно сказать, что у дротаверина, действительно, есть потенциал в применении при дисменорее для купирования боли, однако одного исследования недостаточно. Кроме того, если повторить такое исследование еще несколько раз, и оно будет устойчиво воспроизводимо, то будет более релевантно применять ибупрофен при данном синдроме (при сохранении условия, что оба препарата будут одинаково хорошо переноситься пациентками). Статья отсутствует в открытом доступе, что, конечно, плохо.
2) Исследование: Действие дротаверина гидрохлорида при острых коликообразных болях, вызванных камнями в почках и мочеточниках [13].
[13] Romics I, Molnár DL, Timberg G, Mrklic B, Jelakovic B, Köszegi G, Blaskó G. The effect of drotaverine hydrochloride in acute colicky pain caused by renal and ureteric stones. BJU Int. 2003 Jul;92(1):92-6. doi: 10.1046/j.1464-410x.2003.04262.x. PMID: 12823389.
Комментарий: плацебо-контролируемое, многоцентровое, многонациональное (отмечается, что в 4-х разных странах), рандомизированное, двойное слепое исследование. В исследование отобрали по специальным критериям 102 пациента с почечной коликой (как мужчины, так и женщины), средний возраст 42,5 года. 40 человек получало 80 мг дротаверина внутривенно (в/в), а 52 получало плацебо также в/в 4 мл. Первичной конечной точкой была оценка спазмолитического эффекта дротаверина в течение 3-часового периода исследования. Изменения интенсивности боли регистрировались с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), четырехступенчатой (пятибалльной) шкалы интенсивности боли (ИПБ) и шкалы облегчения боли.
Заключение авторов: Дротаверин был эффективен у 79 % пациентов, а плацебо — только у 46 % (P < 0,001). Серьезных побочных эффектов не было. Было отмечено 20 незначительных побочных эффектов в группе дротаверина и 4 — в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами были транзиторное снижение артериального давления, головокружение, тошнота или рвота.
Выводы: внутривенное введение дротаверина обеспечивает эффективное обезболивание более чем у двух третей пациентов с почечной коликой без серьезных побочных эффектов.
А теперь критика....
Критика: порадовало, что было взято несколько шкал для оценки, на этом хорошее заканчивается.
- Мало испытуемых, не говоря уже о том, что у них еще были как женщины, так и мужчины (пол – тоже фактор).
- Неизвестно, насколько одинаковой была исходная боль в группе плацебо и в группе дротаверина, поскольку вообще отбирали пациентов как с умеренными, так и с сильными и нестерпимыми болями (по ВАШ с интенсивностью боли ≥ 50%), а как уж их распределяли по группам, неизвестно. В частности, могли в группу плацебо распределить людей с более сильными болями, а в группу препарата больше людей с умеренными болями, что позволило бы сделать перевес положительных результатов в сторону дротаверина – это осталось сокрытым.
- Субъективная оценка – только по опросам пациентов, хотя было одно объективное ограничение: исследуемый препарат считался неэффективным, если обезболивающий эффект развивался после первой или второй инъекции, но боль возобновлялась в течение 1 ч, или если обезболивающий эффект вовсе отсутствовал.
Ну и "на сладкое". - В авторах исследования есть люди, которые являются сотрудниками (как думаете, какой организации?) венгерской компании Sanofi-Synthelabo Hungary Ltd, которая производит препарат "Но-шпа". Это дает повод подозревать, что данные могли быть представлены в статье так, как удобнее данной компании-производителю. Желательно, чтобы подобные исследования были независимыми.
- В тексте статьи явно сообщается следующее: переносимость оценивалась исследователями и пациентами, а также контролировалась представителем спонсора с учётом наблюдаемых нежелательных явлений.
Подобное недопустимо, поскольку в эксперимент и обработку его результатов не должны вмешиваться никакие заинтересованные люди. - Про количество людей в эксперименте - тут вообще что-то странное творилось: в начале эксперимента было отобрано 150 человек, но было включено 140 пациентов в исследование (куда делось 10 уже?), затем 38 пациентов загадочно выбыли и по итогу получились те самые 102 человека, которые включены в анализ. Абсолютно без каких-либо объяснений произошла какая-то перетасовка по количеству испытуемых, что может быть свидетельством просто отбора положительных результатов и выкидывания негативных, которые могли «подпортить» статистику.
- Также сообщается, что испытания были прерваны по решению наблюдательного совета (что бы это ни значило).
Качество данной статьи оставляет желать много лучшего. Типичный пример статьи по заказу Большой фармы. У меня есть еще несколько претензий, но, пожалуй, остановимся, поскольку того, что было описано, уже и так хватает, чтобы сделать вывод о статье.
3) Исследование: Эффективность и безопасность дротаверина гидрохлорида при синдроме раздраженного кишечника: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [14].
[14] Rai RR, Dwivedi M, Kumar N. Efficacy and safety of drotaverine hydrochloride in irritable bowel syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled study. Saudi J Gastroenterol. 2014 Nov-Dec;20(6):378-82. doi: 10.4103/1319-3767.145331. PMID: 25434320; PMCID: PMC4271014.
Комментарии: исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым. Всего было 180 испытуемых-пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) (как мужчины, так и женщины, причем мужчин было больше). Группа препарата (87 человек) получала таблетку дротаверина гидрохлорида (80 мг – доза) три раза в день, а группа сравнения получала плацебо в том же режиме в течение 4 недель. Регистрируемые параметры: тяжесть боли (балл тяжести боли по шкале ВАШ), частота стула, общая клиническая оценка ответа на терапию (оценивалась как пациентом, так и врачом отдельно и независимо). Частота боли значительно уменьшилась (P < 0,01) у 22 (25,9%), 51 (60%) и 66 (77,7%) пациентов в группе дротаверина в конце 2-й, 3-й и 4-й недели соответственно по сравнению с 8 (9,4%), 18 (21,2%) и 26 (30,6%) в группе плацебо. Оценка выраженности боли также значительно снизилась в группе дротаверина [66 (77,7%)] по сравнению с группой плацебо [26 (30,6%)] через 4 недели.
Было отмечено статистически значимое (P < 0,01) глобальное облегчение боли в животе по мнению пациента (85,9% против 39,5%) и врача (82,4% против 36,5%) в группе дротаверина по сравнению с группой плацебо. Препарат хорошо переносился без каких-либо серьезных побочных эффектов.
Заключение авторов: данное исследование показывает, что у пациентов с СРК лечение дротаверином 80 мг, принимаемым три раза в день в течение 4 недель, более эффективно, чем плацебо, в плане уменьшения абдоминальных симптомов, связанных с СРК.
Положительная оценка: описан способ ослепления. Наконец-то исследование на большом интервале времени, а не нескольких часах. Если верить данным по отбору испытуемых, по характеру боли и симптоматики болезни, были собраны довольно однородные группы (проявление болезни и боли у всех было практически одинаковым). Используется несколько шкал оценки.
Критика: оценка только по субъективным шкалам (уже обсуждали выше, что объективных доказанных маркеров нет). Вновь выбыло несколько пациентов (10 человек из 180). Причиной исключения назвали следующее: в конце исследования два пациента в группе дротаверина и восемь пациентов в группе плацебо не вернулись на заключительный осмотр (видимо, сильно похорошело…).
В целом данная статья более качественная, чем две предыдущие, поэтому и доверия к ней больше. Однако, опять же, нужен мета-анализ для заключительного вывода о возможности применения дротаверина при СРК.
4) Исследование: Дротаверин и диклофенак внутримышечно при острой почечной колике: сравнительное исследование анальгетической эффективности и безопасности [15].
[15] Amitabh Dash, Rituparna Maiti, Tejaswi Kumar Akantappa Bandakkanavar, Puneet Arora, Intramuscular Drotaverine and Diclofenac in Acute Renal Colic: A Comparative Study of Analgesic Efficacy and Safety, Pain Medicine, Volume 13, Issue 3, March 2012, Pages 466–471, https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2011.01314.x
Комментарий: участники – 100 человек (средний возраст 38 лет (группа дротаверина) и 41 год (группа диклофенака))) обоих полов с клиническими симптомами и признаками почечной колики. Исследование было рандомизированным, одинарным слепым (пациенты не знали, принимают они препарат или плацебо), параллельным и сравнительным между дротаверина гидрохлоридом и диклофенаком натрия. Одна группа пациентов (50 человек) получала внутримышечно (в/м) 80 мг раствора дротаверина гидрохлорида, а вторая группа получала в/м диклофенак натрия в дозе 75 мг. Оцениваемые параметры: оценка интенсивности боли через 30 и 60 минут (по шкале ВАШ/VAS). Вторичные показатели включали потребность в восстановительной анальгезии в течение 60 минут и количество наблюдаемых или зарегистрированных нежелательных явлений.
По результатам боль по сравнению с исходным уровнем снизилась к 30-й и к 60-й минуте значительно по шкале VAS (P < 0,001). При этом разница оценивалась от исходного значения боли как в группе дротаверина, так и в группе диклофенака, однако различий непосредственно между действием диклофенака и дротаверина не было (одинаково снижали боль как через 30 минут (P = 0,22), так и через 60 минут (P = 0,82)). При этом оба препарата с 30-й по 60-ю минуту не снижали значимо боль – таким образом, эффект достигался уже в первые полчаса, и далее не усилили (P = 0,11).
Количество нежелательных явлений, зарегистрированных в группе дротаверина и группе диклофенака, составило 8 и 11, соответственно (т.е. и тот и другой препарат вызывал примерно одинаковое количество нежелательных эффектов (P = 0,61)). Необходимость в приеме «спасательных» (дополнительное обезболивание) средств возникла у пяти пациентов в группе дротаверина и у шести пациентов в группе диклофенака.
Заключение авторов: эффективность и безопасность дротаверина как анальгетика при почечной колике не уступает диклофенаку, и он может быть использован в качестве альтернативы или дополнения к применяемым в настоящее время препаратам.
Положительная оценка: отбор обеспечивал на старте испытания две одинаковые группы пациентов, на что даже приводятся численные данные по различным характеристикам этих самых групп пациентов (всем должно быть одинаково плохо, чтобы затем можно было увидеть разницу между действием разных препаратов).
Критика: проведение оценки боли через короткие периоды (полчаса и час). Как авторы сами и заявляют в своем исследовании, основными ограничениями исследования является моноцентрический дизайн с одинарным ослеплением, относительно небольшой размер выборки (мало народу) и использование одной шкалы боли. Двойное слепое исследование и использование и других шкал оценки боли могли бы сделать исследование ещё более качественным.
В целом статья вполне претендует на высокую надёжность результатов.
_________________________________________________________________________________
Краткая сводка по клиническим рандомизированным контролируемым исследованиям:
1) Применение дротаверина при синдроме раздраженного кишечника (СРК) –найдено 3 статьи с хорошим уровнем качества [14, 17 ,18]
2) Применение при почечной колике – найдено 2 статьи, но одна низкого качества [13]. Итог – 1 статья [15].
3) Применение при дисменорее – найдена 1 статья умеренного качества [12].
Соответственно, для вывода об эффективности требуется хотя бы 2-3 исследования с похожим результатом, поскольку эффект должен быть воспроизводимым, и только тогда мы можем говорить о том, что препарат работает.
___________________________________________________________________________________
Блок “Google scholar" и других баз данных типа "PubChem, DrugBank”
Увы и ах, на просторах Google Scholar нет особо никаких статей, обзоров или докладов по дротаверину, подобных тому, что я находила по папаверину.
Мной было найдено лишь одно довольно крупное исследование:
«Self-Medication with Drotaverine among Patients with Common Abdominal Symptoms and Treatment Efficacy from the Perspectives of Patients and General Practitioners — An Observational, Retrospective, Cross-Sectional Study Using Real-World Data» [16].
«Самолечение дротаверином среди пациентов с распространенными абдоминальными симптомами и эффективность лечения с точки зрения пациентов и врачей общей практики – наблюдательное, ретроспективное, кросс-секционное исследование с использованием данных реального опыта».
Исследование было проведено в Польше. Оно основано на анкетировании пациентов (исследователи спрашивали участников о причинах использования дротаверина, его предполагаемой эффективности, удовлетворенности лечением и о том, консультировались ли они с врачом). Также анкетировались врачи с целью выяснения использования дротаверина в общей врачебной практике. В исследование были включены 650 пациентов (женщины, 88%), средний возраст которых составил 43 ± 14 лет (диапазон 18-89 лет).
Результаты просто «волшебные», т.е. наибольшее количество опрошенных оценивало дротаверин по каждому параметру высокими баллами.
Вот, что пишут авторы:
«Дротаверин уменьшал выраженность всех наблюдаемых симптомов, а общий эффект дротаверина почти 90% пациентов оценили как отличный или хороший. Мы отметили, что дротаверин был одинаково эффективен во всех дозах у пациентов, независимо от того, приобретался препарат по рекомендации врача или без нее. Почти все пациенты (98%) были удовлетворены лечением, которое значительно снижало интенсивность всех симптомов и уменьшало нагрузку симптомов на повседневную жизнь. Более 90% пациентов отметили быстрое или достаточно быстрое начало действия дротаверина (аналогично всем врачам общей практики)».
Идеальный препарат, если верить данному заключению…
Но тут вновь мы видим чисто субъективные оценки, без каких-либо объективных регистрируемых параметров. Тут даже не использовались общепринятые валидированные шкалы типа ВАШ, а использовался произвольный опросник, который был сделан исследователями на свое усмотрение. Возможно, их опросник рабочий, но как это можно понять без валидации? Кроме того, есть важный нюанс: в отличие от статей, рассматриваемых в PubMed, в данной статье опрос проводился спустя какое-то значительное время после применения дротаверина, поэтому ответы пациентов в опроснике могут быть искажены.
Ну хорошо, давайте заглянем немного внутрь.
Что тут есть интересного: большинство пациенток (83%) приобрели "Но-шпу" без консультации врача. У этих пациенток обычно наблюдались следующие симптомы: спазмы в животе (69%), менструальные боли (47%) и боли в животе, не связанные с менструацией (29%). Остальные пациентки (17%, n = 107) принимали "Но-шпу" по рекомендации врача в следующих случаях: 58% сообщили о спазмах в животе, 38% – о болях в животе, не связанных с менструацией, и 24% – о дискомфорте в животе.
На графике из статьи (рисунок 1) показано субъективное снижение боли в баллах (горизонтальная ось) по ответам пациентов. Оранжевым цветом субъективное восприятие боли до приема таблетки, голубым – после приема дротаверина. График показывает, что дротаверин был одинаково эффективен для всех симптомов (значимо снижал боль, p<0,01): после приема первой дозы средние показатели тяжести снизились на ~5 баллов для спазмов (cramps), боли при менструации (menstruation pain), боли в животе (abdominal pain), не связанной с менструацией, и дискомфорта (discomfort).
А что по поводу врачей? Они тоже всем довольны…
В исследовании приняли участие 210 врачей общей практики (51% мужчин) со средним стажем работы в общей медицине 21 год.
«По словам врачей общей практики в нашей выборке, наиболее частыми показаниями к применению дротаверина были желчнокаменная болезнь, нефролитиаз и боли при менструации».
Ну, т.е. в целом наиболее частой причиной применения дротаверина были менструальные боли.
«Врачи общей практики сочли дротаверин более эффективным и переносимым, чем другие спазмолитики или кетопрофен, у пациентов с болями или спазмами в животе».
Поэтому в Польше дротаверин является самым часто назначаемым спазмолитиком. Ключевые моменты тут в том, что в основном пациенты (по выборке из этого исследования – это женщины) сами покупают дротаверин, без назначения врача (что авторы связали с высоким уровнем образованности, и это не шутка). Больше всего используется дротаверин от менструальных болей. И врачи, и пациенты были довольны лечением: удовлетворенность лечением была признана высокой.
Если подводить к заключению, то в данном исследовании радует большая выборка людей в 650 человек! Такое исследование больше похоже на клиническое 4-й фазы или постмаркетинговое. Такие исследования нельзя назвать совсем бесполезными, но это сделано только в Польше, чего мало; возможно, стоило бы проводить подобное в других странах. Однако, как было сказано ранее, следует использовать валидированные шкалы или дополнить уже имеющиеся исследования исследованиями с валидированными шкалами. В данном исследовании ничего толком не было сказано про нежелательные эффекты, что довольно загадочно.
Заключение
- Дротаверин, или "Но-шпа", был синтезирован в 1961 году, но с того момента все еще мало статей, чтобы сделать вывод о его доказанной эффективности и безопасности. Не хватает качественных рандомизированных двойных слепых клинических испытаний, чтобы на их основе можно было бы сделать крупный мета-анализ, который позволил бы «расставить все точки над i». По сути, требуется еще большая работа, но будет ли она совершена, с учётом того, что этот препарат и так уже активно продают и применяют во многих странах? Вряд ли.
В отличие от папаверина, у дротаверина нет такой обширной мировой врачебной практики, поэтому есть ещё многое, чего мы можем не знать о данном веществе. - Согласно просмотренным нами исследованиям, препарат не стоит рекомендовать при родах.
- Есть существенная вероятность того, что препарат действительно может помогать от боли при синдроме раздраженного кишечника (СРК), заболевании почек (почечных коликах), при дисменорее.
- Нет свидетельств, что препарат может помогать от головных болей.
Серьезным побочным эффектом, который наблюдался на фоне применения дротаверина, была тахикардия. Также наблюдались головокружение, тошнота, головные боли.
Пить или не пить — вот в чем вопрос!
Как ученый-фармаколог, конечно, я бы не рекомендовала использовать препарат вне таких назначений, по которым есть хорошие исследования, ясно показывающие эффективность. В данном случае — это только синдром раздражённого кишечника (СРК) (см. краткую сводку по клиническим рандомизированным контролируемым исследованиям), по остальным назначениям нет доказанной эффективности.
В любом случае, я хочу подчеркнуть, что вся представленная информация носит рекомендательный характер, а также данная информация предназначена для дополнения уже имеющихся знаний по любым препаратам, которые мы обсуждаем.
Мне хотелось бы обратиться как к людям, не являющимся медицинскими специалистами, чтобы они были более избирательными в выборе лекарств, так и к специалистам, чтобы они тщательнее задумывались при назначении лекарства, в т.ч. благодаря «с потом и кровью» добытым мной знаниям.
Дополнение: почему дротаверин не одобрен EMA и FDA?
Ответ не слишком сложный. Дротаверин был синтезирован в Венгрии в 1961 году [1]. Европейское агентство лекарственных средств, или EMA, будет основано в далеком 1995 году [19], когда препарат уже вовсю будет использоваться врачами и продаваться в аптеках. Американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) основано намного раньше (1906 год) [20], однако не всегда современные правила по исследованию потенциальных лекарственных средств для доказательства эффективности и вывода на рынок были такими, как сейчас. Существенные преобразования начались в 1959-1961 году после знаменитой "талидомидовой катастрофы" (когда новое средство по всему миру стало причиной самой страшной трагедии в истории современной лекарственной терапии). Первые шаги в виде законопроектов были предприняты в 1962 году, далее работа по улучшению качества исследований новых потенциальных средств (в частности, клинических исследований) велась только в 80-х и 90-х 20 века (т.е. к этому времени дротаверин уже был давно выведен на рынок) [21]. Кроме того, мной не было найдено свидетельств, что дротаверин вообще как-то исследовался в Америке. Возможно, что FDA просто не ставила целью вывести данный препарат на рынок, соответственно и изучать его в этих целях не было смысла.
Список литературы
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Drotaverine
[2] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1712095#section=MeSH-Tree
[3] https://www.rlsnet.ru/drugs/drotaverin-22956
[4] https://www.vidal.ru/drugs/drotaverine__12717
[5] Kuo IY, Ehrlich BE (2015) Signaling in Muscle Contraction. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 7: a006023. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006023
[6] Ghalayini IF (2004) Nitric oxide–cyclic GMP pathway with some emphasis on cavernosal contractility. International Journal of Impotence Research 16: 459–469. https://doi.org/10.1038/sj.ijir.3901256
[7] https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6d76f927-fcda-4605-b602-58e0f27d2638
[8] https://en.wikipedia.org/wiki/Cholinergic_blocking_drug
[9] https://en.wikipedia.org/wiki/Anticholinergic
[10] Rohwer AC, Khondowe O, Young T. Antispasmodics for labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD009243. DOI: 10.1002/14651858.CD009243.pub3. Accessed 15 September 2024.
[11] Afshar K, Jafari S, Marks AJ, Eftekhari A, MacNeily AE. Nonsteroidal anti‐inflammatory drugs (NSAIDs) and non‐opioids for acute renal colic. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 6. Art. No.: CD006027. DOI: 10.1002/14651858.CD006027.pub2. Accessed 18 September 2024.
[12] Debski R, Niemiec T, Mazurek M, Debska M. [Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhoea--protocol DOROTA]. Ginekol Pol. 2007 Dec;78(12):933-8. Polish. PMID: 18411915.
[13] Romics I, Molnár DL, Timberg G, Mrklic B, Jelakovic B, Köszegi G, Blaskó G. The effect of drotaverine hydrochloride in acute colicky pain caused by renal and ureteric stones. BJU Int. 2003 Jul;92(1):92-6. doi: 10.1046/j.1464-410x.2003.04262.x. PMID: 12823389.
[14] Rai RR, Dwivedi M, Kumar N. Efficacy and safety of drotaverine hydrochloride in irritable bowel syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled study. Saudi J Gastroenterol. 2014 Nov-Dec;20(6):378-82. doi: 10.4103/1319-3767.145331. PMID: 25434320; PMCID: PMC4271014.
[15] Amitabh Dash, Rituparna Maiti, Tejaswi Kumar Akantappa Bandakkanavar, Puneet Arora, Intramuscular Drotaverine and Diclofenac in Acute Renal Colic: A Comparative Study of Analgesic Efficacy and Safety, Pain Medicine, Volume 13, Issue 3, March 2012, Pages 466–471, https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2011.01314.x
[16] Eder, P.; Kowalski, P.; Mastalerz-Migas, A.; Skrzydlo-Radomanska, B.; Cichy, W.; Proga, K. Self-Medication with Drotaverine among Patients with Common Abdominal Symptoms and Treatment Efficacy from the Perspectives of Patients and General Practitioners—An Observational, Retrospective, Cross-Sectional Study Using Real-World Data. J. Clin. Med. 2022, 11, 3156. https://doi.org/10.3390/jcm11113156
[17] Rai RR, Nijhawan S. Comparative evaluation of efficacy and safety of drotaverine versus mebeverine in irritable bowel syndrome: A randomized double-blind controlled study. Saudi J Gastroenterol. 2021 May-Jun;27(3):136-143. doi: 10.4103/sjg.SJG_266_20. PMID: 33642357; PMCID: PMC8265406.
[18] Khalif IL, Quigley EM, Makarchuk PA, Golovenko OV, Podmarenkova LF, Dzhanayev YA. Interactions between symptoms and motor and visceral sensory responses of irritable bowel syndrome patients to spasmolytics (antispasmodics). J Gastrointestin Liver Dis. 2009 Mar;18(1):17-22. PMID: 19337628.
[19] https://ru.wikipedia.org/wiki/Европейское_агентство_лекарственных_средств
[20]https://ru.wikipedia.org/wiki/Food_and_Drug_Administration#Нормативные_документы