Почему начинаем с папаверина? Потому что данное вещество является «прародителем» двух других препаратов (дротаверин и мебеверин — его производные).
Папаверин — опиатный алкалоид, выделенный из растения Papaver somniferum (мак снотворный, в котором содержатся также наркотические вещества типа морфина), и получаемый синтетическим путем.
Не имеет близкого родства с другими алкалоидами опия по своей структуре и фармакологическому действию.
Механизм действия (для специалистов): в нескольких источниках есть упоминание, что механизм действия недостаточно изучен [1, 3] Известно, что механизм его действия может включать неселективное ингибирование фермента фосфодиэстеразы (приводит к повышению уровня цАМФ и цГМФ) и прямое ингибирование кальциевых каналов в клеточной мембране, что препятствует высвобождению кальция из внутриклеточного пространства.
Основное действие папаверина как мышечного релаксанта (снимает спазм) распространяется на сердечную и гладкую мускулатуру.
Показания: используется главным образом для лечения висцеральных спазмов и спазмированных сосудов (особенно тех, которые затрагивают кишечник, сердце или даже головной мозг). Также сообщается, что используется для облегчения церебральной и периферической ишемии, связанной со спазмом артерий, и ишемии миокарда, осложнённой аритмией.
Проверка доказательной базы по эффективности препарата
Первая линия проверки.
Итак, начнем с MEDIQ для получения предварительной информации (мы пока им не верим, но возьмем на заметку). Результаты поиска представлены на первых двух скриншотах.
Вначале страницы нам предлагается ознакомиться с показаниями, с заключением по эффективности препарата, инструкцией и списком рисков при применении лекарственного средства (скриншот 1), далее (скриншот № 2), если пролистать ниже, есть разделы «показания», «взаимодействия» и «аналоги по действующему веществу».
Раздел «Проверяем действующее вещество» (скриншот 1). Тут интересно, что указывается количество исследований по препарату и непосредственно ссылки на них. Также указывается количество исследований Кокрейновского содружества (да, да, того самого...оно будет самым главным источником доказательности эффективности любого разбираемого мной препарата!).
Если навести на значок справки (см. скриншот 3), то там всерьез предлагается самостоятельно поразбираться в исследованиях и информации на предложенных ресурсах по указанным в данном разделе ссылкам. Сомнительно, что обычный человек вообще будет таким заниматься. MEDIQ был бы намного более ценен, если бы сам делал эту работу и предоставлял хотя бы краткий отчет по клиническим данным и анализу данных с авторитетных баз данных по лекарствам.
Блок “Cochrane”
Итак, переходим по ссылке на COCHRANE и видим уже открытый поисковик, забитое в него название препарата, отобранные параметры поиска, осталось только ткнуть Enter (см. скриншот 4). Поиск завершен, и нам действительно показывают только один мета-анализ на тему «Cerebrospinal fluid drainage for thoracic and thoracoabdominal aortic aneurysm surgery» («Дренаж цереброспинальной жидкости при хирургии аневризмы грудной и торакоабдоминальной аорты») (см. скриншот 5).
Всего один мета-анализ – это крайне печально, да и тема предельно узкая. Так что формально MEDIQ правы, а вот по существу – по вопросу эффективности по списку других назначений – совсем нет.
Кстати, если немного изменить параметры поиска и разрешить показывать все мета-анализы (Кокрейновские обзоры), в которых хоть как-то упоминается папаверин, то результат нам выдаст аж 21 исследование. Но, конечно, просто упоминание о препарате – это не то, что мы ищем.
Большая часть из этой 21 публикации – это исследования, посвященные в основном в хирургии, определенным сосудистым состояниям, снижению боли при почечной колике, исследованию эректильной дисфункции. Частично где-то папаверин проверяется, частично где-то просто проскальзывает его название.
Блок “PubMed”
Что ж, продолжаем поиски. Следующая остановка PubMed — бесплатная поисковая система по биомедицинским исследованиям, созданная Национальным центром биотехнологической информации (англ. National Center for Biotechnology Information, NCBI) в 1997 году.
Папаверин был открыт в 1848 году, поэтому многие исследования в системе PubMed довольно старые (около 8 тысяч с 1917 года по 2024 год). Как и указано на сайте MEDIQ, в системе находится 155 мета-анализов, в которых упоминается папаверин! Но упоминание ещё не означает, что внутри статьи обязательно исследуется это вещество. На мой взгляд люди на MEDIQ постарались, но не сильно. Даже не отобрали статьи, которые реально посвящены папаверину.
Примечание по параметрам поиска: справа в параметрах поиска в разделе «Тип статьи» (ARTICLE TYPE) необходимо отметить галочкой «Мета-анализ» (Meta-Analysis) и «Рандомизированное контролируемое исследование» (Randomized Controlled Trial).
Разбирать все 155 статей, я, конечно, не буду — это безумие. Возьмем несколько для примера, и посмотрим. Внизу представлены литературные ссылки на статьи и комментарии к ним.
1) Гидрохлорид папаверина для лечения почечной колики: новый взгляд на старое лекарство. Проспективное рандомизированное исследование.
Snir N, Moskovitz B, Nativ O, Margel D, Sandovski U, Sulkes J, Livne PM, Lifshitz DA (2008) Papaverine Hydrochloride for the Treatment of Renal Colic: An Old Drug Revisited. A Prospective, Randomized Study. Journal of Urology 179: 1411–1414. https://doi.org/10.1016/j.juro.2007.11.053
Комментарий: применение папаверина в качестве средства для снятия боли при почечной колике в сравнении с НПВС (диклофенак). Всего испытуемых 86 человек на 3 группы (т.е. около 28 человек на группу). Плацебо нет. Интенсивность боли значительно снизилась (p <0,01) через 20 и 40 минут во всех группах. Год публикации — 2008.
Критика: мало людей в исследовании, применяется только обычное ослепление (single-blind).
2) Экспериментальное исследование возможности применения спазмолитических препаратов при стенозе лучевой артерии у пожилых больных ишемической болезнью сердца атеросклеротического генеза.
Shen LZ, Chen XJ, Chen X, Xu M, Wang LM, Jiang YS. [Experimental study on the option of antispasmodic drugs for radial artery in elderly patients with coronary atherosclerotic heart disease]. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2010 Oct 1;48(19):1488-91. Chinese. PMID: 21176657.
Комментарий: использование папаверина для устранения спазма лучевой артерии при коронарном атеросклерозе сердца. Вывод авторов, что выгоднее использовать нитроглицерин. Всего испытуемых 60 человек (3 группы сравнения). Плацебо нет. Мало данных, т.к. статья не находится быстро в открытом доступе — даже SciHub не помог. Год публикации — 2010.
3) Лечение боли в пояснице, предположительно связанной с почечной коликой, гидрохлоридом папаверина: проспективное двойное слепое рандомизированное исследование.
Asgari SA, Asli MM, Madani AH, Maghsoudi PA, Ghanaei MM, Shakiba M, Aval HB, Enshaei A, Farzan A, Esmaeili S (2012) Treatment of loin pain suspected to be renal colic with papaverine hydrochloride: a prospective double‐blind randomised study. BJU International 110: 449–452. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2011.10793.x
Комментарий: (да, наконец-то свежая работа, и выборка нормальная по объёму — прим. ред.). Использование папаверина для устранения боли у пациентов с острой почечной коликой. Количество испытуемых — 550 человек, разбитых на две группы. Группа А — диклофенак суппозитории (суп.). + 0,9% физиологический раствор (физ. раствор), вторая группа В – диклофенак суп. + папаверин внутривенно. И в той, и в другой группе на 20-ю и 40-ю минуту статистически значимо снижалась боль (Р <0,001). Двойное слепое исследование. Год публикации — 2012.
Критика: вывод авторов говорит о том, что применение диклофенака в комбинации с папаверином лучше устраняет боль, хотя в статье нет для этого подтверждения в виде p-value (т.е. самой главной цифры, с помощью которой ученые делают вывод). Динамика боли представлена только для первых 40 минут после приема (что дальше — неизвестно).
Блок “Google scholar и других баз данных типа PubChem, DrugBank”.
Наш последний остров — поиск в сервисе Google Scholar (или «Гугл Академия»). Это бесплатная поисковая система по научным публикациям, запущенная в ноябре 2004 года. При поиске в данном сервисе частично выпадают такие же статьи, как и на PubMed. Поскольку здесь особо нет параметров поиска, то в списке появляются также обзорные статьи и исследования разнообразных типов (много дополнительного материала, который, увы, не является полезным для нашей задачи).
Как ни странно, именно тут мне попался, на мой взгляд, хороший документ под названием «Papaverine hydrochloride: Summary Report» / «Папаверина гидрохлорид: Краткий отчет», сделанный в 2021 году для FDA крупным американским университетом Мэриленда в Балтиморе [3]. Большим плюсом документа является описание применения папаверина для различных клинических случаев (мне кажется, перечислены чуть ли не все) с приведением краткого обзора статей, в каких формах, дозах и комбинациях он применяется, в каких странах, способы введения, механизм действия, в общем, собрали огромное досье.
Авторы данного отчета перелопатили 3019 американских статей и 1132 статьи из других стран (кстати России нет в списке, печаль☹️) и отобрали наиболее приемлемые на их взгляд (но «достоверные» ли?). Всего была отобрана и рассмотрена 301 статья, что впечатляет. Однако, в список этих статей входит абсолютно всё – от отчетов и обзоров до различных клинических исследований.
Большой минус документа в том, что там почти 200 страниц, и в том, что не делается никакого анализа по данным представленных работ, а также заключения об эффективности или неэффективности папаверина. Тем не менее, этот отчет – это свидетельство того, какая существует огромная врачебная практика применения папаверина с прошлого века.
🌿Список основных показаний, по которым приведены исследования из «Papaverine hydrochloride: Summary Report» / «Папаверина гидрохлорид: Краткий отчет». В списке только те показания, которые приведены в пяти или более статьях.
• Вазоспазм, для индукции вазодилатации (116 статей)
• Эректильная дисфункция (86 статей)
• Диагностика для разных нозологий (67 статей) (например, диагностическая оценка эректильной дисфункции)
• Анальгезия висцеральная (5)
• Ишемия желудочно-кишечного тракта (10 статей)
• Почечная колика (8 статей)
Основные показания по препарату в инструкции совпадают с показаниями или способами применения в данном списке, т.е. по тем случаям, которые описаны в большинстве отобранных исследований.
Небольшое дополнение по изученному из базы данных PubChem:
Следует отметить, что есть свидетельства большого количества побочных эффектов данного препарата, в том числе тяжёлая тахиаритмия или тахикардия, которые приводили к летальным исходам [4].
Заключение
Вот мы и подошли к завершению нашего маленького расследования!
Как это обычно бывает с препаратами, которые используются в медицине уже более века, и были введены в практику еще до создания вменяемых протоколов доклинических и клинических исследований, этот препарат не имеет ряда крупных качественных КИ, проведенных "по всем канонам", по всем функциям и показаниям, которые ему приписаны в инструкции. Имеющихся исследований недостаточно на сегодняшний день. Врачи, так или иначе, продолжают использовать папаверин во врачебной практике (именно в клинике под надзором специалистов), так сказать, «по старой памяти», в большом количестве случаев [5]. А вот для покупки в аптеке, скорее всего, сейчас такой препарат не пропишут, поскольку существуют более новые его аналоги, о которых мы поговорим далее (исключения – суппозитории («свечки», проще говоря – прим. ред.) или комбинированные формы).
О применении во врачебной практике и хирургии папаверина в настоящее время в России я ничего не скажу, поскольку я не являюсь врачом и это не моя компетенция.
Итак, препарат, по-видимому, таки обладает свойством устранения спазма сосудов и гладкой мускулатуры, но вопрос оправданности его современного применения неясен (хотя бы из-за обширного списка побочных эффектов и сообщений о нежелательных реакциях) и требует хотя бы одного качественного метаанализа. Поэтому основание для вывода сайта MEDIQ я бы назвала сомнительным.
Отметим, что в большинстве исследований маленькие выборки (до 100 человек) – но исследований много, разных стран и разных лет, и нет оснований подозревать коммерчески мотивированные манипуляции с данными. Скорее всего, большую часть исследований проводили сами врачи и ученые, а не Фарма (да и вообще, это невыгодно, данный препарат очень дешевый, поскольку патенты давно не действуют). Вещество введено в практику намного раньше, чем были сформулированы современные требования к клиническим исследованиям, что, однако, не отменяет приоритета множества свидетельств, подтверждающих эффективность вещества, над немногими негативными свидетельствами, например [6].
Краткий вывод
Всерьёз заключения об эффективности и безопасности могут быть сделаны на основе либо хотя бы одного качественного клинического исследования (большого, рандомизированного, с двойным ослеплением, активным контролем и т.д.), либо на основе метаанализа множества источников. Поскольку проведение КИ для давно используемого лекарства явно неэтично и нерационально, требуется проведение метаанализа именно по основным назначениям (а не то, на что ссылается MEDIQ); на конец 2024-го такого метаанализа обнаружить не удалось. К покупке в аптеке в форме таблеток или инъекций не рекомендуется – без прямых обоснованных предписаний врача (папаверин в комбинированных препаратах я не анализировала). Если Вам все же пришлось столкнуться с данным препаратом, без возможности заменить на аналог, рекомендуется быть под тщательным наблюдением врачей во время приема, поскольку нужно следить за состоянием, особенно за работой сердца.
Ссылки:
[1] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4680
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Papaverine
[5] Ashrafi S, Alam S, Sultana A, Raj A, Emon NU, Richi FT, Sharmin T, Moon M, Park MN, Kim B (2023) Papaverine: A Miraculous Alkaloid from Opium and Its Multimedicinal Application. Molecules 28: 3149. https://doi.org/10.3390/molecules28073149
[6] Polin RS, Hansen CA, German P, Chadduck JB, Kassell NF. Intra-arterially administered papaverine for the treatment of symptomatic cerebral vasospasm. Neurosurgery. 1998 Jun;42(6):1256-64; discussion 1264-7. https://doi.org/10.1097/00006123-199806000-00031. PMID: 9632183.