Исследователи обнаружили новую потенциальную цель для лечения болезни Паркинсона. Это белок Aplp1, который помогает распространяться вредным белкам альфа-синуклеину в мозге.
Интересно, что лекарство от рака, которое уже одобрено FDA и нацелено на белок Lag3, показало многообещающие результаты в блокировке распространения альфа-синуклеина на мышиных моделях болезни Паркинсона. Это может открыть новые перспективы в лечении не только болезни Паркинсона, но и других нейродегенеративных состояний.
Исследования на генно-инженерных мышах показали, что Aplp1 способствует распространению альфа-синуклеина, вызывающего болезни Паркинсона. Этот белок находится на поверхности клеток и взаимодействует с другим белком — Lag3.
Результаты исследования были опубликованы в Nature Communications. Они показали, как Aplp1 и Lag3 соединяются в ключевой части процесса распространения вредных белков альфа-синуклеина в клетках мозга. Эти накопления белка являются отличительной чертой болезни Паркинсона.
Lag3 уже является мишенью для комбинированного лекарства от рака, одобренного FDA. Это лекарство использует антитела, чтобы «обучить» иммунную систему человека искать и уничтожать определённые клетки.
«Теперь, когда мы знаем, как взаимодействуют Aplp1 и Lag3, у нас есть новый способ понять, как альфа-синуклеин способствует прогрессированию болезни Паркинсона», — говорит Сяобо Мао (Xiaobo Mao),сотрудник кафедры неврологии в Университете Джонса Хопкинса.
«Наши результаты также показывают, что нацеливание на это взаимодействие с помощью лекарств может значительно замедлить прогрессирование болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний», — добавляет он.
Мао и его коллеги, включая Теда Доусона (Ted Dawson) и Мэдлин Абрамсон (Madlyn Abramson), профессора нейродегенеративных заболеваний Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine) и директора Института клеточной инженерии Джонс Хопкинса, Валину Доусон, доктора философии, и Хансок Ко, доктора философии, профессора неврологии медицинского факультета и сотрудника Института клеточной инженерии, провели многолетние исследования болезни Паркинсона.
Исследования показали, что неправильно свернутые белки альфа-синуклеина способны перемещаться от клетки к клетке в мозге, вызывая гибель клеток, ответственных за выработку дофамина. Этот процесс, который назвали партанатосом, приводит к нарушениям движений, эмоциональной регуляции и мышления.
Исследователи определили, что связь между Aplp1 и Lag3 на поверхности клетки позволяет здоровым клеткам мозга поглощать скопления альфа-синуклеина и тем самым вызывать гибель клеток.
В исследованиях на мышах, опубликованных в 2016 и 2021 годах, Мао и Доусон определили роль Lag3 в связывании с белками альфа-синуклеина и распространении болезни Паркинсона. Однако эти исследования также показали, что за поглощение клетками неправильно свернутого альфа-синуклеина отвечает другой белок.
В своих последних экспериментах Мао и Доусон обратились к Aplp1, чтобы определить, действительно ли он способствует распространению вредных белков альфа-синуклеина. Они использовали линию генно-инженерных мышей, у которых отсутствовал либо Aplp1, либо Lag3, либо оба белка. У мышей без Aplp1 и Lag3 поглощение клетками вредного белка альфа-синуклеина снизилось на 90%.
После инъекции мышам антител Lag3, исследователи обнаружили, что этот препарат также блокирует взаимодействие Aplp1 и Lag3. Это означает, что здоровые клетки мозга больше не могут поглощать вызывающие заболевание скопления альфа-синуклеина.
Исследователи говорят, что ниволумаб/релатлимаб, антитело против Lag3, одобренное FDA в 2022 году для лечения рака, может играть роль в предотвращении поглощения клетками альфа-синуклеина.
Мао говорит, что это исследование имеет потенциальное применение в лечении других нейродегенеративных заболеваний, от которых нет лечения, таких как болезнь Альцгеймера. При болезни Альцгеймера, связанной с потерей памяти, нестабильностью настроения и мышечными проблемами, тау-белки неправильно складываются и слипаются в нейронах на высоких уровнях, ухудшая состояние.
Мао говорит, что в исследовании болезни Альцгеймера ученые могли бы попытаться воздействовать на Lag3, который также связывается с тау-белком, связанным с деменцией, с помощью того же антитела.
Следующим шагом будет проведение испытаний антител против Lag3 на мышах с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера. Исследователи также изучают, как они могли бы предотвратить высвобождение нездоровыми клетками вызывающего заболевание альфа-синуклеина.
Литература.
“Aplp1 interacts with Lag3 to facilitate transmission of pathologic α-synuclein” by Xiaobo Mao et al. Nature Communications