Позволю себе еще один вводный материал, который является буквально криком моего разума. Этот текст, надеюсь, наглядно показывает причины моего желания “размахивать сияющим мечом” (т.е. пытаться поменять что-то в головах людей).
Небольшая предыстория: на последнем курсе в Университете в какой-то момент я взорвалась. Уже прошла половина учебного года, я должна была бы уже готовиться к экзаменам, заниматься научной работой, шлифовать диплом, но все пошло не так. На пятом, последнем курсе у нас было всего два ключевых предмета по специальности, и обе эти дисциплины были бюрократического свойства («все о бумажках»). Все бы ничего, но преподавательница этих предметов упорно закидывала нас кучей заданий, не давая продыху. У меня почти не было ни на что больше свободного времени - или было катастрофически мало. Да, эти предметы важны, но не до такой степени, чтобы претендовать на звание «единственных важных на этом курсе», в том числе потому, что не все собирались работать в будущем в областях, где так важны эти знания. По крайней мере, мне было достаточно намного меньшего времени для изучения всего этого (речь идёт о дисциплинах «Управление экономикой фармации» и «Товароведение» - прим. ред.). Но это никого не волновало. Преподаватель считала, что мы должны выполнять абсолютно все задания и даже больше, делать всё в кратчайшие сроки, несмотря на объемы всех этих бесконечных документов. Многие в этот период получили настоящий нервный срыв, включая меня (мой и вовсе перешёл из психологической плоскости в физиологическую. Некоторые ушли в академ (академический отпуск - прим. ред.) из-за этого, не справляясь с напором и нагрузкой. Хотя до этого они нормально выдержали остальные 4 года обучения!
Как-то эта преподавательница задала нам написать эссе на тему «Инновационные лекарственные препараты». К этому моменту у меня «подгорело», поэтому, в порыве всех этих ощущений я написала эссе совсем о другом. Я написала как раз о том, насколько важно заниматься делом, а не только бесконечной бюрократией, которой мы учились заниматься на этом предмете. Также данное эссе - краткая свертка некоторых идей из книги Питера Гетше «Смертельно опасные лекарства и организованная преступность. Как большая Фарма коррумпировала здравоохранение», и моих ощущений внутри системы фармацевтического образования.
После прочтения (надеюсь, она его всё же прочитала) преподаватель написала:
«Молодец! Эссе очень хорошее!»
В общем, намек не был понят преподавателем, я полагаю.
Ниже я привожу текст этого эссе, претерпевший небольшие коррекции за прошедшее время.
Перед тем, как начать обсуждение данной темы, необходимо определиться с тем, что такое «инновационные лекарственные препараты». Например, по мнению EMA (Европейское агентство лекарственных средств (ЕАЛС, англ. «European Medicines Agency (EMA, иногда — EMEA)») — агентство по оценке лекарственных препаратов на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской Фармакопее), инновационный препарат – это лекарство, содержащее активное вещество или комбинацию активных веществ, которые не были разрешены ранее. В одной из российских статей было дано следующее определение [1]: инновационность лекарственного препарата традиционно определяется новизной структуры молекулы действующего вещества. Отмечу, что данные определения, мягко говоря, не до конца отражают суть дела. Инновационный препарат, который стоит создавать – это не просто новая молекула, которая ранее не была зарегистрирована или не имела патента. Инновационный препарат, прежде всего, это вещество, которое должно существенно, в положительную сторону и статистически значимо (!) отличаться эффективностью воздействия на течение какого-либо заболевания по сравнению с уже имеющимися на рынке лекарственными препаратами. Кроме того, это вещество может быть более безопасным для человека. Эти отличия должны быть подтверждены экспериментально, только в таком случае «инновационный» препарат стоит выводить на рынок. Далее под инновационным препаратом мы будем понимать именно препарат с новой формулой, существенно более полезный и/или безопасный по сравнению с существующими, а не пустую бюрократическую казуистику, приведённую выше.
В нынешний момент обычный человек постоянно слышит и видит множество новостей о том, что ученые создают новый препарат или разрабатывают его (например, недавняя новость о том, что «Химики Пермского университета обнаружили новое вещество, которое поможет в борьбе с туберкулёзом» [2]). Информационный поток с подобными заявлениями удивительно плотный, настолько, что создается впечатление, что мы живем в безопасное время, когда создать лекарство от чего-либо не составляет труда для нынешних ученых. Однако, на самом деле, большинство людей не имеет никакого понятия, что на самом деле происходит за «занавесом фармакологического мира». Большое количество организаций потратило миллиарды долларов США, чтобы весь мир был окутан «занавесью», скрывающей реальное положение дел в фармацевтической сфере. Поэтому, чтобы всерьез обсуждать или прогнозировать появление новых инновационных препаратов, нужно вначале научиться видеть сквозь эту «занавесь».
Перед тем, как изложить свои тезисы, мне бы хотелось начать с такой личности, как Питер Кристиан Гётше. Питер Гётше – биолог, химик, врач, несколько лет проработавший медицинским представителем (в российской профессиональной среде есть устойчивый термин «медпред» - прим. ред.), затем в отделе по проведению клинических испытаний. Много лет он работал на крупные фармацевтические компании. Кроме всего прочего, Питер Гетше – ученый. Вместе с сэром Иэном Чалмерсом и примерно 80 учёными он учредил «Кокрейновское сотрудничество» («Кокрановское сообщество» (Cochrane Collaboration)) в 1993 году. В 2010 году Гётше было присвоено звание профессора Копенгагенского университета по разработке клинических исследований и их анализу [3]. В 2013 году была опубликована книга Гётше «Смертельно опасные лекарства и организованная преступность, или Как большая фарма коррумпировала здравоохранение» (Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma Has Corrupted Healthcare). Эта книга - важнейший инструмент, который может позволить любому человеку заглянуть сквозь «занавесь». Однако, уже сейчас – и не первый год - вы не найдете ее в открытом доступе, и даже вряд ли сумеете купить в России (следует отметить, что летом 2024 года она была снова замечена в открытой продаже - прим. ред.).
Когда мы говорим о создании чего-то «инновационного», мы понимаем, что имеющиеся технологии пока не дают возможности создать лекарство от рака. Кроме того, мы имеем проблемы в образовании, а значит, и проблемы с количеством людей, которые имеют необходимые знания, навыки и мотивацию. Но это не все камни преткновения. На самом деле есть ещё ряд четких причин, почему человечество ещё не избавлено от множества болезней. Об этих причинах подробно пишет Питер Гётше в своей названной выше книге, которая стала книгой-победителем Ежегодной премии Британской медицинской ассоциации в категории «Основы медицины».
В первую очередь, необходимо понимать, что лекарственные препараты – это крупный бизнес, на этом делаются огромные деньги. В мире существует множество фармацевтических гигантов, которые зарабатывают не один десяток млрд. долларов США в год. Поэтому в этой сфере замечательно процветает коррупция, ведь, как мы знаем, на разработку лекарства может уйти вся человеческая жизнь, а деньги нужны прямо сейчас. Большие фармкомпании не всегда являются «ангелами-спасителями», а зачастую наоборот – мошенниками, жаждущими легкой наживы. Вы никогда не задумывались, почему при таком большом количестве фармацевтических компаний, которые рисуют нам прекрасные картинки в своей рекламе и на своих интернет-сайтах, мы все еще страдаем от болезни Альцгеймера и множества других болезней? Ответ прост: потому что эти компании на самом деле не делают практически ничего, чтобы создать такое лекарство. Большую часть затрат по разработке лекарственных препаратов по-прежнему несут на себе государственные институты разных стран мира. Если взять историю любого представителя «Большой фармы», мы увидим в его досье множество судебных разбирательств по какому-нибудь лекарственному препарату, который был выведен на рынок и многие годы калечил людей, в то время как производители или держатели патента утаивали это от всех. Питер Гётше посвятил обзору судебных разбирательств отдельное (и немалое) место в своей книге. Вы можете подумать, зачем так делать, если в итоге компании по решению суда выплачивают большие штрафы? И будете неправы, потому как сумма штрафа – это малозаметная сумма по сравнению с прибылью, которую фармкомпания получила до суда и за время суда за тот самый отозванный впоследствии препарат. Для кого-то это своего рода бизнес: выводить препарат, любыми усилиями много лет удерживать его на рынке, подкупая всех и вся, получить большую прибыль, а затем раскаиваться и приносить извинения. «Большая фарма» не стремиться спасти человечество от ВИЧ, она стремится заработать как можно больше любым способом.
К сожалению, на этом основные проблемы не заканчиваются. Фармкомпании часто занимаются подкупом врачей, а также «промыванием мозгов» за счет работы медицинских представителей, которым также долго и упорно «вешают лапшу на уши». А ведь врач – этот именно тот человек, которому доверяют люди. Но в нынешнее время сложно понять, какому врачу действительно стоит доверять.
Гиганты фармы всюду: они организовывают симпозиумы и лекции для студентов, где рассказывают о своей «чудо-работе» и «чудо-препарате». Они нередко подтасовывают данные и подкупают редакторов медицинских журналов, чтобы их статьи о немыслимой эффективности очередного «инновационного лекарства» получили благоприятную рецензию. На мой взгляд, сейчас есть смысл доверять только обзорам «Кокрановского сообщества» и статьям разве что «Ланцета» и нескольких других журналов, где проводится достаточно жёсткий отбор работ, хотя, как пишет Гётше, и туда проходили недоброкачественные результаты клинических испытаний. Также «Большая фарма» постоянно подкупает собственных сотрудников и увольняет тех, кто задает неудобные вопросы, подкупает членов FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (англ. Food and Drug Administration, FDA, USFDA) — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, один из федеральных исполнительных департаментов), которые буквально «решают судьбы мира» (в рамках отрасли - прим. ред.), одобряя тот или иной препарат. Самый простой пример тому - недавно одобренный в США препарат Адуканумаб под торговым название «Aduhelm». Организация EMA отказалась его одобрять, посчитав имеющиеся данные недостаточными: "Результаты были противоречивыми и в целом не показали, что адуканумаб эффективен при лечении взрослых с ранней стадией болезни Альцгеймера. Кроме того, сканирование мозга некоторых пациентов выявило признаки отека или кровотечения, которые потенциально могут причинить вред больному. Результаты не показали, что лекарство достаточно безопасно", - сказано в сообщении EMA [5]. Как так получается, что FDA одобрила препарата, а EMA отказала? Ведь не существует двух истин, есть лишь одна истина, лишь один ответ на каждый ясно заданный вопрос: препарат либо опасен для пациентов, либо не опасен; препарат способен помочь, либо его эффект незначителен и т.д. Хорошо спланированное и проведённое исследование для того и предназначено, чтобы давать ответы на такие вопросы.
Крупные фармкомпании часто преследуют тех, кто «переходит им дорогу». Питер Гётше пишет, что составление чёрных списков и преследование людей – это стандартная процедура, и, если это не срабатывает, следует подкупить этих людей или их близких [4]. Так было с Мартином Тейчером, который обнаружил сильные побочные реакции препарата Прозак, который выпускала компания Eli Lilly. Сам Питер Гётше также неоднократно подвергался преследованиям со стороны фармацевтических компаний.
Не всё благополучно и с академической средой – вливание денег в избранные институты и факультеты и дискредитация неугодных учёных – также привычная практика; пример таких событий рассмотрен в исследовании (Spence D, 2011).
Большие фармкомпании пустили корни буквально во все слои фармацевтической отрасли, начиная от клинических исследований, где они активно создают видимость испытаний, до уровня правительств, в том числе FDA. С таким положением дел, мы вряд ли можем говорить о систематическом создании инновационных препаратов, когда деньги дороже истины. Решения всех этих проблем не являются загадкой, и в конце книги Питер Гётше перечисляет их (например, создание независимых центров доклинических и клинических испытаний, уменьшение количества лекарств на рынке, обеспечение свободного доступа к данным клинических испытаний, контроль рекламы лекарственных препаратов т.д.). Все эти советы не являются чем-то сверхъестественным или невозможным, однако обеспечение соблюдения этих принципов весьма затруднительно и требует серьёзных координированных усилий.
Мы не можем всерьёз рассуждать о инновационных препаратах, потому что сейчас лекарства «убивают нас в ужасающих масштабах» (например, к 2004 году целекоксиб был вероятной причиной смерти примерно 75 000 человек по всему миру от тромбоза) [4].
В России коррупция фарм. компаний не достигла таких масштабов, но ситуация и не является радикально лучшей. Кроме того, наш фармацевтический рынок практически полностью состоит из импортных ЛП. На мой взгляд, наша проблема в том, что хронически недофинансируются исследовательские группы институтов и университетов, которые являются источником новых лекарств (а вовсе не частные компании, на долю которых приходится очень малый процент разработок). Только в Москве, Санкт-Петербурге и Новосибирске исследователи могут рассчитывать на разумное финансирование. Нашей проблемой являются и «дырки» в образовании по специальности «Фармакология и фармация». Не может человек пойти и разработать лекарственный препарат, если акцент в образовании делается на работу в аптеке и работу с бесконечными документами. У нас (речь идёт про Пермский университет, но многие студенты узнают себя и свои ВУЗы - прим. ред.) нет существенной поддержки научным усилиям студентов. Например, в Санкт-Петербурге (СпбГУ - прим. ред.) студентам разрешено пропускать занятия, если им необходимо провести ответственный эксперимент или завершить подготовку статьи. Их рейтинг зависит от уровня их публикаций, как и шансы на хорошую магистратуру. Научная деятельность в лаборатории является официальным основанием для пропуска, чего нет в большинстве других университетов. Мы не учим студентов ставить эксперименты и корректно обрабатывать экспериментальные данные, не учим критическому чтению литературы, поэтому в результате мы имеем большое количество неквалифицированных специалистов - фармацевтов или фармакологов, но большое количество «квалифицированных» провизоров, аптечных работников, которых на рынке труда уже избыток.
Огромную негативную роль играет бюрократическая система, которая, как большой клубок, намотана на фармацевтическую сферу. Бесконечные бумаги, большое количество документов, которые делают невозможным эффективную экспертизу по существу, работают на пользу фармацевтическим компаниям (также рассмотрено у Гётше, в главе «Доступ к данным…»), и являются неоправданными с точки зрения общественного контроля. Бюрократическая система привела к созданию отдельной «бюрократической фармации», в рамках которой, например, наблюдается подмена ключевых понятий, таких как «безопасность» и «эффективность». Например, в курсе дисциплины «Товароведение» в моей вузе у нас было задание заполнить таблицы по препаратам, вписав туда данные безопасности и эффективности. По описанию преподавателя, в раздел «безопасности» нужно было просто вписать побочные эффекты препарата из инструкции, а в раздел «эффективности» - просто данные из раздела «Фармакологическое действие» или подобных разделов из инструкции по применению ЛП. (Следует отметить, что такие разделы непустые даже у заведомо неработающих «лекарств» - там ещё и «механизм» напишут, например, для гомеопатических средств – прим. ред.) Хорошо, оставим образовательный курс и рассмотрим другой пример – выписка из важного для фармацевтической отрасли в России Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 08.08.2024) "Об обращении лекарственных средств", где в статье 4 приводятся определения безопасности и эффективности:
безопасность лекарственного средства - характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью;
эффективность лекарственного препарата - характеристика степени положительного влияния лекарственного препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение, реабилитацию, на сохранение, предотвращение или прерывание беременности;
Все бы ничего, но формулировки размыты и не несут конкретики. Неожиданно, но начало характеристики безопасности препарата должно включать конкретные цифры, например, LD50 (в доклинике, разумеется — прим. ред.), либо неэффективные и максимально допустимые суточные дозы (NOAEL и ADI, соответственно), что в инструкциях встречается далеко не всегда. Эффективность должна доказываться (!) на основании прямых испытаний в доклинических и клинических исследованиях и выражается в значениях смещения целевого показателя, а статистическая значимость такого смещения — с помощью p-value, тогда как на нашем рынке мы видим множество препаратов с недоказанной эффективностью и неизмеренной токсичностью - но, чёрт возьми, с правильно оформленными бумагами и зарегистрированных как лекарственные средства в России! В принятии таких решений (читай - тщательном, профессиональном документальном оформлении лжи - прим.ред.) участвуют сотни людей, «почему-то» не замечающих, что в стопках правильно оформленных документов теряется, есть ли собственно эффект у препарата, каковы численные характеристики его безопасности, и откуда мы это знаем - не говоря уже о сравнении с имеющимися на рынке препаратами. Кроме того, такие данные (сырые данные доклинических и клинических исследований, в том числе основания для констатации «безопасности» и «эффективности» - прим. ред.) не предоставляются даже в виде ссылок ни в инструкциях, ни в каких-либо других открытых документах на препарат (однако, например, в Европе и США существует документ «Safety datasheet», раскрывающий для конкретных молекул некоторые важные численные оценки и их источники). Возникает ощущение, что люди, занимающиеся такого рода подменой понятий, как будто не понимают, что от этого зависит и их здоровье, здоровая старость, здоровье их детей. Другой простой пример: ГРЛС - основной реестр препаратов, зарегистрированных в РФ. При поиске в системе препарата, вам не предоставляется никаких документов, кроме инструкции. Т.е. никаких данных доклинических или клинических исследований даже в свернутом виде. Да, иногда некоторые данные есть в самой инструкции, но не везде, и более этично прикладывать сами испытания тоже хотя бы для специалистов. (Да что там – хотя бы в виде ссылок на соответствующие исследования, но нет, и ссылок тоже нет в подавляющем большинстве инструкций – прим. ред.) В системе «Единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза» совсем никаких документов не предоставляется.
По какой-то причине редко наблюдается стремление к истине, ради действительно важных целей, таких как избавление людей от СПИДа или рака. Конечно, пойти другими путями всегда гораздо проще, чем «пытаться заглянуть во тьму». Кроме того, люди часто не понимают, что именно действительно важно, пока сами не окажутся на больничной койке. Согласитесь, когда ваше тело начнет стремительно угасать и стареть, вам не будет дела до формальностей и бесконечных документальных процедур. Вся эта «бумажная волокита» отнимает большую часть времени у исследователей, которые честно пытаются разобраться в механизмах болезней и старения, а таких ученых в России очень мало, и их время и готовность работать крайне нерационально расходовать на преодоление бюрократических процедур.
В заключение хотелось бы сказать, что, конечно, есть исключения и, где-то разработка лекарственных препаратов идет более-менее по всем правилам. Я в курсе, что есть ряд процедур и документов, который нам просто необходим для контроля за оборотом лекарственных препаратов. Однако, нам стоит повышать фармацевтическую грамотность людей, ответственных за важные решения, повышать грамотность всех специалистов — и эта грамотность обязана включать умение видеть за бюрократическими штампами проявления лженауки или сокрытие важных фактов относительно лекарств — неважно, уже бывших на рынке или «инновационных».
Мой личный опыт работы в доклинических исследованиях, а также опыт участия в инновационных грантовых конкурсах ясно показывает, как трудно бывает для комиссии принять правильное решение из-за фальсификации данных, несмотря на то что деньги, которые разыгрывались в этих конкурсах, даже близко не являлись деньгами, которые стоят на кону у «Большой фармы».
Вероятно, нам стоит, наконец, последовать советам Питера Гетше, стоит развивать науку и прививать в молодые умы признание ценности истины - тогда и честное здравоохранение станет ближе.
Сокращения:
ЛП – лекарственный перпарат.
Список литературы
1) Чапленко А. А., Власов В. В., Гильдеева Г. Н. Инновационные лекарственные препараты на российском фармацевтическом рынке: ключевые игроки и основные направления разработок //Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. – 2020. – №. 10
2) Химики Пермского университета обнаружили новое вещество, которое поможет в борьбе с туберкулезом // Пермский университет URL: http://www.psu.ru/news/khimiki-permskogo-universiteta-obnaruzhili-novoe-veshchestvo-kotoroe-pomozhet-v-borbe-s-tuberkulezom (дата обращения: 30.01.2022).
3) Гётше, Петер // Wikiwand URL: https://www.wikiwand.com/ru/%D0%93%D1%91%D1%82%D1%88%D0%B5,_%D0%9F%D0%B5%D1%82%D0%B5%D1%80#/overview (дата обращения: 30.01.2022).
4) Гётше П. Смертельно опасные лекарства и организованная преступность. Как большая фарма коррумпировала здравоохранение. – Litres, 2020.
5) "Может причинить вред". В Евросоюзе отказались одобрить новое лекарство от болезни Альцгеймера // BBC News URL: https://www.bbc.com/russian/news-59699206 (дата обращения: 30.01.2022).
6) Spence D. Bad medicine: adult attention-deficit/hyperactivity disorder. BMJ. 2011; 343:d7244.